棕色脂肪

这项属于回顾性观察研究，只能证明棕色脂肪和良好健康状态存在相关性，不能直接证明“棕色脂肪是所有健康获益的唯一原因”。

棕色脂肪细胞活性和健康的关系非常密切《自然》

棕色脂肪细胞活性和健康的关系非常密切《自然》棕色脂肪细胞活性和健康的关系非常密切《自然》精选

最后结合用药数据分析，筛选调控棕色脂肪的药物，并开展概念验证实验，证实氯沙坦可通过过氧化物酶体增殖物激活受体‑γ（PPAR‑γ）这一独特机制激活棕色脂肪细胞。

棕色脂肪细胞高表达解偶联蛋白1（UCP1），可以把化学能转化为热量，而不是合成ATP储存起来。

概念验证实验证实氯沙坦通过PPAR‑γ依赖通路激活棕色脂肪细胞，提示该药物存在老药新用，用于激活人体棕色脂肪的潜力。

50μM、100μM可以显著上调永生化成熟棕色脂肪细胞*Ucp1*基因表达。

原代棕色脂肪细胞，氯沙坦可以升高基线及去甲肾上腺素刺激后的UCP1蛋白；

敲低棕色脂肪细胞AT1R之后，氯沙坦仍然能够上调Ucp1，证实存在AT1R非依赖通路。

细胞、动物概念验证证明氯沙坦可以激活棕色脂肪细胞，提升全身能量消耗。

综上：氯沙坦可以不依赖AT1R信号，通过激活PPAR‑γ转录活性，提升棕色脂肪细胞UCP1表达。

后续体外细胞和小鼠动物实验揭开背后机制：氯沙坦可以不依赖血管紧张素AT1受体，通过激活PPARγ通路上调棕色脂肪细胞关键产热基因Ucp1，增强棕色脂肪产热能力，提升小鼠全身能量消耗。

与之相反，棕色脂肪组织（BAT）通过产热作用消耗能量；

富集分析提示：心血管系统、精神精神行为类疾病诊断，和棕色脂肪状态显著富集相关。

最终纳入125种药物，多因素logistic回归发现39种药物与棕色脂肪状态显著相关。

小鼠研究提示棕色脂肪激活可以消耗循环葡萄糖、抑制肿瘤进展⁵⁹，但目前尚无直接证据证实丝裂霉素等抗肿瘤药物会直接作用于棕色脂肪，值得后续深入探索。

既往临床荟萃分析提示ARB类药物可以降低新发糖尿病风险⁵⁸，该现象有可能与其棕色脂肪激活效应有关。

这套系统研究策略，为挖掘老药新用、寻找棕色脂肪激活药物提供范式。

AI测定棕色脂肪活性及其临床关联

其中腋窝部位的棕色脂肪活性升高，带来的代谢保护效应最为全面，它和更低的内脏脂肪水平强相关，能够梯度降低2型糖尿病、高血压、脑血管病、心力衰竭等多种心血管代谢疾病的发病风险；

心血管代谢疾病与棕色脂肪关联最强，于是将8709名有活性定量数据的受试者按照棕色脂肪活性分为三分位组，以BAT⁻人群作为参照，分析总活性与分部位活性升高，是否对应心血管代谢病风险下降。

棕色脂肪活性与实验室及影像检查结果

棕色脂肪活性升高同样和上述反映左室重构的指标下降相关，二尖瓣E/A比值升高。

由于BAT⁺人群本身心血管代谢病基数低，统计效力有所减弱，但趋势保持一致：总棕色脂肪活性越高，2型糖尿病、冠心病风险更低。

这些短板阻碍了促棕色脂肪活性药物的发掘，目前没有获批、广泛应用的药物，可以利用棕色脂肪带来的心血管代谢获益。

进一步将连续型临床指标与棕色脂肪活性做关联：总棕色脂肪活性越高，血糖、糖化血红蛋白、收缩压、平均动脉压、BNP越低；

颈部棕色脂肪活性升高可小幅降低冠心病风险，但高血压风险反而上升。

借助机器学习，实现分解剖位点棕色脂肪活性定量，证实棕色脂肪活性水平与心血管代谢健康、更优白色脂肪分布相关。

氯沙坦通过PPAR‑γ通路增强棕色脂肪活性

实验室检验结果也印证了这一点：棕色脂肪活性更高的个体，血糖、糖化血红蛋白水平更低，高密度脂蛋白胆固醇更高，致动脉粥样硬化的残余胆固醇水平更低。

研究团队分析上万名受试者的长期用药记录，筛选出和棕色脂肪活性相关的药物。

结果发现，β受体阻滞剂、部分SSRI类抗抑郁药会抑制棕色脂肪活性；

PET‑CT扫描前没有标准化冷暴露，可能低估棕色脂肪的检出率。

和既往结果一致⁴：该整合队列中，女性棕色脂肪检出率更高；

已报道的6个棕色脂肪解剖位点里，锁骨上区域棕色脂肪的检出率与活性最高。

棕色脂肪检出率随年龄增大、扫描时环境温度升高、身体质量指数（BMI）上升而下降。

鉴于上述因素会影响棕色脂肪检出率，研究采用倾向性得分匹配（PSM），构建平衡队列：BAT⁺组8897人，BAT⁻组17405人，两组在年龄、性别、BMI、环境温度上保持均衡。

这提示棕色脂肪带来的健康收益并非全方面无代价，它和骨骼系统之间存在复杂权衡，也是后续研究需要关注的方向。

当然，我们也要理性看待棕色脂肪的作用。

颈部棕色脂肪活性升高可小幅降低冠心病风险，但高血压风险反而上升。

这项研究还发现了过去较少被关注的跨系统关联：拥有棕色脂肪的受试者，焦虑障碍、抑郁发作、睡眠障碍的患病概率显著降低。

白色脂肪的堆积位置决定风险高低，而棕色脂肪作为耗能产热的特殊脂肪，为代谢疾病防治提供了崭新靶点。

但棕色脂肪对于成年人生理的意义，以及能否将其作为治疗靶点，目前仍尚不明确⁵⁻⁶。

尽管研究不断推进，把棕色脂肪作为代谢疾病治疗靶点，依旧处于初步阶段⁵⁻⁶。

本方法依托¹⁸F‑FDG‑PET‑CT的葡萄糖摄取信号，该指标不一定等同于棕色脂肪实际温度与产热能力⁴³⁻⁴⁴，并且会受胰岛素抵抗显著影响⁴⁵。

小鼠研究提示棕色脂肪激活可以消耗循环葡萄糖、抑制肿瘤进展⁵⁹，但目前尚无直接证据证实丝裂霉素等抗肿瘤药物会直接作用于棕色脂肪，值得后续深入探索。

本研究同样证实SSRI抗抑郁药和棕色脂肪抑制相关，与近期前瞻性研究结果吻合²⁹。

研究复现了已知对人棕色脂肪存在抑制作用的药物：β受体阻滞剂（阿替洛尔、普萘洛尔），SSRI类选择性5‑羟色胺再摄取抑制剂（氟西汀、艾司西酞普兰、舍曲林）；

结果发现，β受体阻滞剂、部分SSRI类抗抑郁药会抑制棕色脂肪活性；

这为老药新用开辟新思路：氯沙坦这类已广泛用于临床的成熟药物，未来有潜力被开发用于激活棕色脂肪，对抗代谢性疾病。

大量小鼠实验证实：激活棕色脂肪，通过增加能量消耗、清除循环底物、分泌有益激素代谢物，抵御肥胖和高血糖⁴⁰⁻⁴²。

其中腋窝部位的棕色脂肪活性升高，带来的代谢保护效应最为全面，它和更低的内脏脂肪水平强相关，能够梯度降低2型糖尿病、高血压、脑血管病、心力衰竭等多种心血管代谢疾病的发病风险；

既往冷激活棕色脂肪研究报道骨密度升高⁵⁵。

棕色脂肪检出率随年龄增大、扫描时环境温度升高、身体质量指数（BMI）上升而下降。

棕色脂肪活性升高同样和上述反映左室重构的指标下降相关，二尖瓣E/A比值升高。

原代棕色脂肪细胞，氯沙坦可以升高基线及去甲肾上腺素刺激后的UCP1蛋白；

棕色脂肪Ucp1进一步升高，棕色脂肪脂滴体积缩小。

心脏超声检查进一步发现，棕色脂肪与更少的左心室病理性重构相关，左室质量指数、室壁厚度、脑钠肽等心脏损伤标志物均明显改善，提示棕色脂肪对心脏存在保护作用。

既然棕色脂肪拥有诸多健康益处，一个关键问题随之而来：能不能找到药物，人为激活人体棕色脂肪？

这些短板阻碍了促棕色脂肪活性药物的发掘，目前没有获批、广泛应用的药物，可以利用棕色脂肪带来的心血管代谢获益。

也有小研究提示可以激活棕色脂肪的冷暴露有益于精神健康⁵¹⁻⁵²。

大量小鼠实验证实：激活棕色脂肪，通过增加能量消耗、清除循环底物、分泌有益激素代谢物，抵御肥胖和高血糖⁴⁰⁻⁴²。

白色脂肪的堆积位置决定风险高低，而棕色脂肪作为耗能产热的特殊脂肪，为代谢疾病防治提供了崭新靶点。

这项研究借助人工智能对PET‑CT影像进行自动化解析，突破了传统手段只能简单判断“有无棕色脂肪”的局限，可以定量测量不同部位棕色脂肪的代谢活性，揭示了一个关键现象：棕色脂肪不是均质组织，不同位置的棕色脂肪，健康收益并不一样。

和白色脂肪“存能量”相反，棕色脂肪（BAT）的核心功能是消耗能量、产热（生热作用）。

但棕色脂肪对于成年人生理的意义，以及能否将其作为治疗靶点，目前仍尚不明确⁵⁻⁶。

这项属于回顾性观察研究，只能证明棕色脂肪和良好健康状态存在相关性，不能直接证明“棕色脂肪是所有健康获益的唯一原因”。

这提示棕色脂肪带来的健康收益并非全方面无代价，它和骨骼系统之间存在复杂权衡，也是后续研究需要关注的方向。

当然，我们也要理性看待棕色脂肪的作用。

后续需要开展研究阐明棕色脂肪如何影响情绪行为，以及抗抑郁药参与这条交互通路的机制。

小鼠研究提示棕色脂肪激活可以消耗循环葡萄糖、抑制肿瘤进展⁵⁹，但目前尚无直接证据证实丝裂霉素等抗肿瘤药物会直接作用于棕色脂肪，值得后续深入探索。