小分子

团队在解析大麻疗效机制和破解大麻“致毒密码”基础上，原创设计出具有显著镇痛作用，又削弱其耐药、成瘾等副作用的新型小分子药物。

4月13日，浙江大学医学院教授李晓明团队联合药学院教授董晓武和医学院教授张岩团队，在《细胞》杂志发表了最新研究论文，在之前团队成功解析大麻疗效机制和破解大麻“致毒密码”的基础上，他们原创设计出具有显著镇痛作用，又削弱其耐药、成瘾等副作用的新型小分子药物。

目前，团队已将研究推进至大动物模型，在更复杂生理病理系统中验证了小分子的疗效与安全性，为开发新型有效安全的镇痛、抗抑郁、抗焦虑药物打下了基础。

团队并未止步于此，他们将研究推进至大动物模型，在更接近人类的复杂生理病理系统中验证了小分子的疗效与安全性，为开发新型有效安全的镇痛/抗抑郁/抗焦虑药物奠定了基础。

细胞水平的功能实验与结构验证一致显示，传统大麻类药物无差别地激活了两条通路，而理性设计的小分子能够在高效激活Gi信号的同时，选择性削弱β-arrestin信号通路的活化。

进一步药代动力学分析显示，理性设计的小分子具有优异的血脑屏障透过性，在热板测试、炎性痛、神经病理性疼痛等多种急、慢性疼痛模型中，均展现出显著的镇痛效应。

基于此，团队利用人工智能辅助，理性设计能够“偏向”G蛋白信号通路、同时避免触发β-arrestin通路的全新CB1小分子化合物。

功能实验显示，理性设计的小分子能够在高效激活Gi信号的同时，选择性削弱β-arrestin信号通路的活化——首个理性设计的CB1偏向性激动剂就此诞生。

细胞水平的功能实验与结构验证一致显示，传统大麻类药物无差别地激活了Gi/o信号和β-arrestin信号两条通路，而理性设计的小分子能够在高效激活Gi信号的同时，选择性削弱β-arrestin信号通路的活化——首个理性设计的CB1偏向性激动剂就此诞生。

进一步药代动力学分析显示，理性设计的小分子具有优异的血脑屏障透过性。