DeepMind发布发布新一代DNA模型：基因变异会影响哪种细胞？AI正在给出答案
2025 年， 谷歌旗下人工智能公司 Google DeepMind 发布了 AlphaGenome 。 这个模型可以读取长达 100 万个碱基对的 DNA 序列，预测其中的细微变化可能如何影响基因活动，帮助科学家寻找与疾病有关的遗传线索。
一年多后， DeepMind 又推出 AlphaGenome Atlas ，用 AlphaGenome 预先计算了人类基因组中约 90 亿种可能的单字母变异的影响，并将这些预测结果整理成图谱，供研究者直接查询。
现在，DeepMind 想让模型回答一个更具体的问题： 同一个 D NA 变异，究竟会在哪种细胞中发挥作用？
当地时间 11 月 11 日，DeepMind 发布新一代 DNA 序列模型 AlphaGenome 2。与上一代相比， 新模型引入了大量单细胞数据，能够更细致地预测遗传变异在不同细胞类型和细胞状态下的影响。
在一项针对免疫细胞的测试中，AlphaGenome 2 识别出的相关因果变异比例为 30%，接近经过单细胞数据微调的第一代模型的两倍。研究人员还用新模型回顾性分析了一项炎症性肠病研究，预测出了与既有实验结果相符的变异、基因和细胞类型。
这一方向，DeepMind 团队此前已经有所提及。在介绍第一代 AlphaGenome 的团队访谈中，基因组学项目负责人 Žiga Avsec 曾表示，他期待利用单细胞图谱，将模型的研究范围从组织层面推进到组织内的具体细胞类型，从而更深入地研究与特定细胞异常相关的疾病。
同一段 DNA，在不同细胞中发挥什么作用？
人体的大多数细胞都携带着同一套 DNA，但心脏细胞、神经细胞和免疫细胞承担的工作却截然不同。原因之一在于，它们会根据各自的需要，开启或关闭不同的基因。
因此，DNA 中的一个微小变化也可能产生不同后果：它或许会影响某一种免疫细胞中的基因活动，在其他细胞中却没有明显作用。对于寻找疾病原因的科学家来说，知道变异出现在哪段 DNA 上只是开始，还要进一步找到它可能发挥作用的细胞。
在 DeepMind 发布的宣传视频中，研究工程师 Anne Mottram 将观察整个组织时得到的结果比作一幅“模糊的画面”。 一个组织包含多种细胞，如果将它们混合起来测量，得到的主要是平均信号，一些只发生在特定细胞中的变化可能就此被掩盖。
第一代 AlphaGenome 已经能够预测多种组织和细胞系中的分子活动，训练和预测范围也涉及不同细胞类型。不过，按照 DeepMind 的说法，模型需要同时处理大量预测任务，较难捕捉相近细胞类型之间的细微差异。
比较 AlphaGenome 1 和 2 处理细胞类型的方式（ 来源：Google DeepMind ）
为了改进这一点，研究团队调整了 AlphaGenome 2 的设计。现在， 除了输入 DNA 序列，研究者还可以指定希望分析的组织、细胞类型或细胞状态，让模型结合这一条件进行预测。
DeepMind 研究科学家 Adam Gayoso 在视频中举了一个例子：心脏包含多种承担不同任务的细胞，AlphaGenome 2 可以聚焦于其中一种，比如参与调节心跳节律的起搏细胞，预测 DNA 变异在这种细胞中的影响。
为了让模型认识更多细胞，研究团队使用了来自人类和小鼠的组织及单细胞数据，其中包括超过 1.07 亿个细胞的单细胞图谱数据，覆盖 68 种组织。
基于这些数据，AlphaGenome 2 尝试学习不同细胞之间的调控差异，再预测 DNA 变化可能带来的影响。模型给出的结果不仅包括基因表达，还包括染色质开放性、组蛋白修饰等与基因调控有关的分子特征。 与上一代相比， 它还新增了对 DNA 甲基化的预测。 DNA 甲基化是一种与基因活动调节有关的化学修饰。
为了检验模型的能力，研究人员使用包含 28 种原代免疫细胞的 TenK10K 单细胞数据集，考察模型能否识别影响基因表达的遗传变异。原代细胞直接取自生物体，与长期在实验室培养的细胞系有所不同。
结果显示， AlphaGenome 2 识别出了约 30% 的相关因果变异 ，而经过单细胞数据微调的第一代 AlphaGenome 识别出的比例为 16%。对于变异会让基因表达增强还是减弱，两个模型的识别比例分别为 43% 和 23%。
除了分析模型已经认识的细胞类型，研究者还可以输入自己的单细胞基因表达数据， 让 AlphaGenome 2 针对此前没有见过的细胞状态进行预测，而不必重新训练模型。
DeepMind 用一项新冠 mRNA 疫苗研究中的数据展示了这一能力。研究人员向模型提供 T 细胞的基因活动信息，让它区分处于静息状态和被疫苗激活的细胞。模型预测，一个与新冠重症相关的遗传变异，在激活状态下对基因活动的影响更强；如果只观察静息状态的细胞，这种差异可能被忽略。
人类细胞图谱计划联合创始人、剑桥大学教授 Sarah Teichmann 表示，AlphaGenome 2 令人期待的一点，是它能够适应新的单细胞数据， 即使只有少量细胞样本，也可以尝试预测新细胞状态下的变异影响。
从疾病相关变异，找到受影响的细胞
2024 年，英国弗朗西斯·克里克研究所的免疫学和遗传学研究者 James Lee 与同事发现了一条与炎症性肠病有关的遗传线索。
他们关注的 DNA 区域位于一片远离蛋白质编码基因的“ 基因荒漠”（ gene desert） 中。这里虽然没有编码蛋白质的基因，却存在影响其他基 因活动的调控序列。对于研究者而言，难题是弄清楚：这片区域中的哪个变异与疾病有关，它又会影响哪个基因？
经过一系列实验，Lee 的团队发现，其中一个与疾病风险相关的变异会增强调控序列的活性，让肠道巨噬细胞中的 ETS2 基因过度活跃。巨噬细胞是免疫系统的一部分，参与识别病原体和调节炎症反应。
Mottram 在 DeepMind 的视频中用“警报”来解释这种变化：当免疫系统检测到威胁时，它会发出警报；而在炎症性肠病等疾病中，相关遗传变异可能让这一警报信号被过度放大。
在 AlphaGenome 2 的研究中，DeepMind 团队选择这一已有发现作为案例，让模型分析候选变异在不同免疫细胞中的影响。结果显示，模型找到了与原有实验结果相符的关键变异，并预测它主要在肠道巨噬细胞中增强 ETS2 的活动，对其他细胞类型和基因的影响则相对较小。