迄今最完整人类成年海马体细胞图谱问世
本报讯 一项8月21日发表于《自然-医学》的研究发现，抑郁症患者大脑生成新神经元的能力弱于正常人群。该研究绘制出迄今最完整的人类成年海马体细胞图谱。海马体是大脑参与学习、记忆与情绪调控的区域。
20多年来，一些研究人员一直推测，神经发生（大脑生成新神经元的过程）出现紊乱可能与抑郁症有关。“令人兴奋的是，这篇论文首次在单细胞分辨率上精准展示了该过程中究竟是哪个环节出现了异常，同时明确了其中涉及的分子机制。”美国宾夕法尼亚大学的Amelia Eisch表示。
这项研究并未证实神经发生受损会直接诱发抑郁症。研究人员谨慎地指出，抑郁症涉及多个脑区，而不仅仅是海马体。尽管如此，这些发现依旧有望发掘新的治疗靶点。
论文通讯作者、美国哥伦比亚大学的Maura Boldrini Dupont表示：“我们找到了具备药物潜力的若干信号通路，它们与发病机制有关。”
这项研究也进一步证实了人类大脑在成年后依然可以生成新的神经元。成年神经发生长期存在争议，过去有些研究并未检测到成年人脑中的新生神经元。
德国神经退行性疾病研究中心的Gerd Kempermann评价，该研究进一步提示了这些新生成的神经元不仅真实存在，还具备独特生理功能。“这项研究结果扎实，非常有启发性。”
研究团队解析了30人死亡后的脑组织样本。其中11人患有重度抑郁症，也叫临床抑郁症；另外19人无精神疾病，被作为对照组。研究人员对这些受试者海马体内近50万个细胞核进行了RNA测序。单细胞核RNA测序可以捕捉每一个细胞内的基因活性快照。科学家已经掌握神经元各个发育阶段对应的特征基因，因此基因活性可以作为判断细胞成熟度的分子标记。
借助这些数据，研究团队还原出神经发生的完整轨迹：从神经干细胞（可以分化产生神经元的细胞）开始，先转变为中间神经祖细胞，再发育成神经元前体细胞，即成神经细胞，最终形成未成熟的神经元。
与对照组相比，重度抑郁症患者脑组织里的神经干细胞比例更高、成神经细胞比例更低。这说明细胞在后续阶段的分化进程受到阻碍。“整个发育轨迹仿佛被卡住了，进度严重滞后。”Dupont说。
不过，荷兰神经科学研究所的Evgenia Salta指出，如果神经发生完全停滞，理论上会观测到未成熟神经元比例下降，但该研究并未发现这一现象。“这就更值得我们进一步探索，在疾病发展过程中，神经发生究竟是在哪个时间点、以何种方式受到干扰。”
动物实验已经表明神经发生和类似抑郁的行为存在关联。Dupont举例说，小鼠实验中，阻断神经发生会削弱它们应对压力的能力，还会损害学习与记忆功能。记忆在人类抑郁症中同样扮演着重要角色。“抑郁症患者的模式分离能力，即分辨不同外界线索与记忆的能力会发生改变，他们往往反复沉溺于负面记忆。”她说。
但这项研究的数据依旧无法厘清因果关系，即究竟是神经发生受损导致抑郁症，还是抑郁症反过来破坏神经发生，抑或二者拥有共同的致病源头。Kempermann表示：“这仍是一个悬而未决的问题。”
除单细胞核测序外，研究团队还使用空间转录组学、蛋白质组学等技术解析了人类海马体细胞。此外，该研究规模庞大、具有深度的数据集也获得了研究人员的高度赞扬。
Salta评价：“毫无疑问，这是一项令人赞叹的研究，是真正的杰作。这些海量数据可供神经发生领域以及其他方向的科研人员继续挖掘。”（王方）
相关论文信息：
https://doi.org/10.1038/s41591-026-04571-8