铜过载通过COMMD 1重编程SOD 1活化驱动细胞衰老与肾纤维化
铜过载通过COMMD1重编程SOD1活化驱动细胞衰老与肾纤维化 | Adv Sci
研究背景：
肾脏纤维化是慢性肾脏病（CKD）进展至终末期肾衰竭的共同病理结局。大量研究表明，活性氧（ROS）持续积累诱导肾小管上皮细胞衰老，是驱动肾纤维化进展的重要机制。超氧化物歧化酶1（SOD1）作为机体重要的抗氧化酶，在维持细胞氧化还原稳态中发挥核心作用。传统观点认为，铜离子是SOD1发挥酶活性所必需的金属辅因子。然而，在慢性肾脏病病理状态下，存在肾组织铜蓄积与SOD1活性下降并存的现象，细胞内铜过载是否以及如何影响SOD1功能，仍缺乏明确机制解释。
文章概述：
近日，同济大学医学院附属同济医院肾内科 余晨、张颖莹 教授团队在 Advanced Science 发表研究论文，揭示了病理性铜积累调控肾纤维化发生的新机制。研究发现，慢性肾损伤过程中异常升高的细胞内铜水平并非增强SOD1的抗氧化防御作用，而是通过上调COMMD1和增强COMMD1-SOD1结合能力，共同促进COMMD1-SOD1相互作用，竞争性阻断SOD1同源二聚化，导致SOD1活性下降，促进ROS积累、细胞衰老及肾纤维化进展。该研究提出了铜-COMMD1-SOD1全新病理调控轴，拓展了对铜稳态失衡介导衰老相关肾脏疾病发生机制的认识，并为未来探索靶向铜代谢调控的抗纤维化治疗策略及慢性肾病精准干预提供了新的思路。
图文导读：
研究团队整合临床样本、动物模型与细胞实验发现，纤维化肾组织内铜异常积聚，伴随SOD1活性受抑、ROS蓄积及细胞衰老、纤维化加剧；而降低铜水平则可有效恢复SOD1活性并缓解上述病变，表明病理性铜过载是导致SOD1功能障碍、推动肾纤维化进展的重要上游因素。
图1.病理性铜过载介导SOD1活性下降，促进细胞衰老和肾纤维化
进一步机制研究表明，铜过载并不会明显改变SOD1的表达水平、铜锌结合比率或分子内二硫键形成，而是选择性影响SOD1成熟过程中的关键步骤——同源二聚化。
图2.病理性铜过载通过抑制SOD1同源二聚化阻断其成熟活化
结合DIA蛋白质组学和SOD1互作网络分析，研究团队锁定铜代谢调控蛋白COMMD1是介导这一过程的关键分子。在肾脏纤维化中，COMMD1表达明显升高，且其可直接结合SOD1，并抑制SOD1同源二聚化和酶活性。
图3.COMMD1是病理性铜过载抑制SOD1活化的关键调控分子
进一步机制解析发现，病理性铜过载并不直接影响SOD1，而是通过双重调控机制强化COMMD1-SOD1互作：病理性铜过载既促进COMMD1表达升高，又增强二者结合稳定性。该协同效应驱动COMMD1竞争性结合SOD1，阻断SOD1同源二聚化，进而破坏其成熟激活过程。
图4.病理性铜过载增强COMMD1-SOD1结合并竞争性抑制SOD1二聚化
在动物模型中，抑制COMMD1表达可明显恢复SOD1同源二聚化及酶活性，降低ROS积累，减轻细胞衰老，并显著缓解肾纤维化。
图5.靶向COMMD1恢复SOD1活性，改善细胞衰老和肾纤维化
本研究创新性揭示了铜-COMMD1-SOD1这一全新病理调控轴，为干预肾脏纤维化与细胞衰老提供了新方向。COMMD1作为可靶向调控的分子节点，为开发兼具抗纤维化与抗衰老双重效能的小分子药物提供了理论依据，亦为慢性肾病从基础研究向临床精准治疗的转化奠定了新的科学基础。
论文信息：
Pathological Copper Overload Reprograms SOD1 Activation via COMMD1 to Promote Senescence and Fibrosis
Yuqing Liu, Jing Liu, Wenqian Zhou, Yangyang Niu, Yan Zheng, Yiguo Liu, Yingying Zhang*, Chen Yu*
Advanced Science
DOI:10.1002/advs.7639
https://doi.org/10.1002/advs.76391
期刊介绍：
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主题：肾纤维化