科学网—修复受损DNA能否延长寿命？

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2026-8-5 07:45

| 系统分类: 海外观察

修复受损 DNA能否延长寿命？

受长寿动物与百岁老人启发，科研人员正寻找增强 DNA修复、延长健康寿命的方法

配图说明：拼贴插画，内容包含瓦解的 DNA、镊子夹持DNA链、大象、鲸鱼、水母、人体轮廓与药片

人体 DNA时刻遭受着各类攻击。紫外线、环境毒素、日常代谢产生的活性分子以及诸多其他干扰物质，都会扰乱维持生命运转的遗传指令。所幸，细胞内的修复机制随时待命。

哥本哈根大学转化老年病学专家莫滕 ·舍布耶-克努森表示，一个普通细胞每天会产生多达十万处DNA损伤，“其中绝大多数都能被修复，我们拥有一套效率极高的修复系统。”

高效修复机制的重要性体现在两方面：其一，未修复或修复不完全的损伤会诱发基因突变，提升癌症发病风险；其二， DNA损伤被视作衰老的核心驱动因素之一。

越来越多研究证实， DNA损伤是衰老诸多标志性特征的底层诱因，包括慢性炎症、代谢紊乱、蛋白质折叠异常等¹。DNA损伤会触发细胞警报系统，诱发炎症、迫使细胞进入“不死”的衰老状态，甚至直接导致细胞死亡。这类应激反应本是机体生长存续的保障，但随着年龄增长，其负面影响会持续凸显。受损细胞不断累积，与心血管疾病、骨质疏松、阿尔茨海默病等多种老年病密切相关。

由此引出一个关键问题：倘若 DNA损伤是衰老的根源，那么强化DNA修复能力能否延缓衰老、延长健康生活年限？从事DNA修复研究的科研人员表示，这一思路如今展现出广阔前景²。

研究人员的乐观源自对长寿物种和人类百岁老人的遗传学研究，代表性长寿生物包括弓头鲸 ³、裸鼹鼠⁴。相关研究发现，生物体内存在大量分子修复机制，共同支撑长久健康的生命周期。2023年，科研人员发现一种修复通路总调控蛋白，意味着整套DNA修复系统有望同步被激活增强⁵。

与此同时，生物技术企业、健康领域从业者以及人口老龄化背景下各国政府，共同推动长寿相关研究迎来热潮。

明尼苏达大学去年新成立内森 ·肖克基因组完整性与衰老研究中心，主任保罗·罗宾斯指出：“如果能减少DNA损伤，大概率会对衰老进程产生显著干预效果，但这件事并不简单。”

完备的 DNA修复工具箱

DNA承载生命蓝图，任务繁重却极其脆弱。若损伤得不到修复，DNA断裂、扭曲、碱基缺失、链间交联等缺陷会直接阻断蛋白质合成、细胞增殖等核心生命活动。因此，维持基因组稳定是生命存续的必要前提。

德国科隆大学老年病学家比约恩 ·舒马赫称：“DNA损伤是生命诞生之初就存在的根本难题。”

舒马赫介绍，细胞演化出一套古老且种类丰富的修复体系，包含六大核心 DNA修复通路、若干次要通路，或许还有尚未发现的修复机制，不同通路专门应对不同类型的DNA损伤。

例如鸟嘌呤等单碱基发生氧化（结构新增氧原子）时，碱基切除修复通路会启动，逐一切除并替换受损碱基；而紫外线诱发大片段损伤时，核苷酸切除修复通路会一次性清除单链上数十个核苷酸，属于大规模修复操作。

配图说明：生日奶油巧克力蛋糕，蛋糕插有数字 “100”的蜡烛，画面外侧有人持火准备点燃；模糊背景里坐着一位老年女性

科学家通过研究百岁老人，探寻长寿的遗传密码。

各类 DNA修复通路通常包含多步反应，需要多种蛋白协同参与，通路之间相互重叠；若某条通路失活，其他通路会代偿启动。部分修复机制精准度高，也有修复过程易引入新错误。

以 DNA双链断裂修复为例，同源重组修复会以完整DNA链为模板精准拼接，准确度极高；而非同源末端连接无需模板，直接将断裂末端融合，修复方式更为粗糙，有时会诱发致癌突变。但即便存在突变风险，有修复也远胜于放任DNA双链持续断裂。

基因组中约 10%的基因参与基因组维持，多条修复通路相互交织，舒马赫表示这种复杂性一直是直接强化修复能力的阻碍。过往研究中，科研人员单独激活某一条修复通路、过表达修复酶，往往收效甚微，甚至打破整套修复系统的平衡。

纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心分子遗传学家安杰尔 ·斯菲尔专攻癌症相关DNA修复，她认为当下研究的一大难点在于：“我们目前尚不清楚哪一类修复通路可以、或者应当被人为增强。”

动物带来的研究启发

动物界为破解长寿密码提供线索，科研重点研究裸鼹鼠、格陵兰睡鲨、大象、蝙蝠、龙虾这类长寿且癌症发病率极低的物种。

纽约罗彻斯特大学生物学家薇拉 ·戈尔布诺娃团队最新研究选择弓头鲸作为研究对象。这种海洋哺乳动物体重超8万公斤，常年在严寒北极海域巡游潜水，寿命可超200年；其体内细胞数量是人类的千倍，却极少患上癌症。

戈尔布诺娃团队去年发表的研究 ³试图揭开弓头鲸抗癌的底层逻辑，起初猜想鲸鱼携带大量抑癌基因拷贝，结果却发现弓头鲸细胞的双链DNA断裂修复精度极高。戈尔布诺娃解释：“鲸鱼不需要清除突变细胞，它从源头减少基因突变的发生。”

一种名为冷诱导 RNA结合蛋白（CIRBP）的分子发挥关键作用，该蛋白帮助细胞抵御低温应激；将弓头鲸CIRBP蛋白导入人类细胞后，细胞两类双链断裂修复通路活性显著提升。

配图说明：俯拍浮出清澈浅海的弓头鲸

弓头鲸寿命可超过 200年。

该发现与戈尔布诺娃团队 2019年的研究结论相印证：团队分析18种寿命各异的啮齿动物，证实皮肤、肺细胞的双链断裂修复精准度、效率与物种最大寿命高度相关⁶。这种修复能力差异很大程度归因于沉默调节蛋白家族，这类酶已知参与衰老、代谢、基因组稳态调控。此前已有小鼠实验证实过表达SIRT6可延长寿命；2019年研究发现，河狸与小鼠的SIRT6蛋白存在5个氨基酸差异，正是这5处突变让河狸的SIRT6修复活性更强（野外河狸寿命10~12年，小鼠通常仅数年）。

纽约爱因斯坦医学院遗传学家扬 ·维格表示，多项遗传学研究显示部分百岁老人携带效能更强的SIRT6变异基因⁷。维格牵头多团队项目，旨在筛选百岁人群体内关键长寿基因与通路，验证功能并开发靶向药物。

团队发现褐藻天然提取物褐藻多糖硫酸酯可激活 SIRT6，具备抗衰老药物潜力。罗宾斯、戈尔布诺娃等人的动物实验证实，饮食补充褐藻多糖硫酸酯能提升小鼠DNA修复能力、减少细胞衰老，同时延长健康寿命与总寿命⁸⁹。

新加坡国立健康长寿研究院主任、临床老年病学家安德里亚 ·迈尔现已开展人体临床试验，招募50~80岁男性服用褐藻多糖硫酸酯，通过检测衰老细胞标志物与临床指标，直观观测该物质对人体生理的影响。

不同物种、不同细胞的 DNA修复水平存在明显差异。生殖细胞（精子、卵子）积累的DNA损伤远少于体细胞；DNA修复需要消耗大量能量，机体自然会优先保障需传递遗传信息的生殖细胞基因组稳定。舒马赫称：“从某种意义上说，生殖细胞拥有永生潜力。”

2023年舒马赫团队在线虫秀丽隐杆线虫实验中找到该“永生潜力”的关键：一种名为DREAM的蛋白复合物，广泛存在于各类生物体内，会抑制体细胞中绝大多数DNA修复基因的表达⁵。若敲除早衰小鼠体内的DREAM复合物，小鼠DNA损伤水平显著下降；在人类细胞中抑制DREAM，各类DNA修复基因表达量同步上调。

该复合物的组装依赖 DYRK1A酶，该酶已是潜在药物靶点——唐氏综合征患者体内DYRK1A过表达，与认知损伤、神经退行性病变密切相关。

舒马赫认为 DREAM复合物是该领域突破性发现，它相当于所有DNA修复通路的总开关，“我们第一次有办法整体性提升细胞修复能力。”

罗宾斯也评价该研究成果极具价值，但表示仍有大量问题待解：如何精准靶向 DREAM复合物、最佳干预方式尚需深入探索。

维持基因组完好

对修复能力存在差异的各类干细胞展开研究，可为未来抗衰老方案提供思路。干细胞需要持续多轮分裂并维持基因组稳定，突变率低于普通体细胞。若将体细胞部分重编程为类干细胞状态，或可同步提升其 DNA修复能力，带来多重生理益处。

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