DeepMind全新基因组“图谱”绘制90亿个人类基因突变的影响
DeepMind全新基因组“图谱”绘制90亿个人类基因突变的影响
可预测人类基因组中每一个DNA“字母”改变所带来的后果
人类基因组很容易让人迷失——在其30亿个“字母”中，只有2%编码蛋白质，其余部分则难以破译。9月8日，美国谷歌公司旗下“深层思维”（DeepMind）公司发布了一份由人工智能（AI）生成的“人类基因组图谱”，旨在为科学家解读生物密码导航。
AlphaGenome图谱提供了关于遗传变异不同潜在影响的预测。图片来源：DeepMind
人类基因组中最常见的变异类型之一是单个核苷酸（即“字母”）的改变，这些改变导致了人与人之间的差异，包括疾病风险；某些罕见的单个核苷酸改变甚至会直接致病。
AlphaGenome图谱利用DeepMind去年发布的AI模型AlphaGenome生成的预测结果，绘制了90亿个DNA单核苷酸变异对人类基因组的影响，即所有可能的突变。研究人员表示，该图谱有助于诊断罕见、病因不明的疾病，并揭示常见疾病和生物学特征背后的生物学机制，甚至可能揭示DNA序列调控基因活性的某些隐性规律。 该图谱可供非商业用途免费使用。
DeepMind的产品经理Dhavi Hariharan表示，自AlphaGenome发布以来，已有约9000名研究人员通过自动化编程接口（API）获取了该模型的预测结果，但这种方式这需要编写软件代码，这对部分生物学家而言是一种障碍。
为创建AlphaGenome图谱，DeepMind对人类基因组中每个DNA碱基对可能发生的3种核苷酸变异分别进行了预测计算——这产生了1拍字节的数据量。该图谱还收录了在人类基因组中观察到的超过1亿个短片段插入或缺失。据DeepMind介绍，这项工作的灵感源自其AlphaFold数据库，该数据库包含超过2亿条蛋白质结构预测结果，已被数百万用户访问。
AlphaGenome图谱针对变异的各种潜在影响提供了数千条预测。但Hariharan表示，API用户反复提出的需求是简单易用——能否提供一个单一的评分帮助我判断是否需要关注某个变异，是否需要进一步深入研究？
因此，AlphaGenome团队负责人?iga Avsec带领研究人员开发了一种衡量变异对生物学预测影响的指标，即AlphaGenome变影响（AVI）评分。DeepMind和学术研究人员在一篇预印本论文中报告称，仅凭这一数值，便能在临床基因组学数据库中可靠地区分致病突变与无害变异。AVI评分和图谱中的其他预测结果帮助美国布罗德研究所的一个团队，将一个非编码变异列为一例严重癫痫病例的可能病因。
西班牙基因组调控中心的计算生物学家Mafalda Dias和Jonathan Frazer认为，罕见病研究人员通常依赖计算需求较低的模型来解读此类变异，因为对大多数人而言，将AlphaGenome等模型应用于整个人类基因组范围是不切实际的。“通过消除这一计算障碍，图谱应该会成为一项宝贵的资源。”
Avsec对利用该图谱探索人类基因组中随处可见的短DNA片段——“基序”感到特别兴奋。科学家已知其中一些基序有助于调控信使RNA（mRNA）的合成，mRNA承载着特定蛋白质的合成指令；另一些则能吸引转录因子蛋白，从而调控特定基因的表达。但目前人们对这一机制的认识尚不完整。
研究人员以该图谱的预测结果为指引，在人类基因组中定位了数千个DNA基序，进而推断出这些基序在不同细胞类型中可能发挥的作用——无论是激活基因、抑制基因，还是改变DNA的可及性，为科学家提供一部可检索的非编码DNA“词典”。
英国埃克塞特大学的统计遗传学家Gareth Hawkes表示，该图谱还有助于在庞大的全基因组和健康数据数据库中，揭示“非编码”DNA 变异与生物性状及疾病之间的关联。Hawkes利用预测结果，在5.4万名英国生物样本库参与者的全基因组数据中，识别并解读了与数千种蛋白质血清水平相关的罕见非编码变异。
Avsec强调，由于该图谱每次仅绘制单个突变对“参考”基因组的影响，因此无法直接捕捉多个变异的综合效应，但有一些统计方法可以尝试解释此类效应。
英国威康桑格研究所的分子生物学家Ben Lehner认为，该图谱将非常有用，但不会带来革命性的突破。“这并非‘AlphaFold时刻’。”他说，“像AlphaGenome这样的基因组模型的预测性能远谈不上出色，目前还不应仅凭这些模型来作出临床决策。”他补充道，未来的重点应放在生成实验数据上，这将有助于基因组模型达到与AlphaFold同样出色的水平。
德国柏林马克斯·德尔布吕克分子医学中心的生物信息学家Martin Kircher表示，该图谱无法取代实验，也不能在疾病诊断方面替代对个案细节的考量。“这是扩大强大模型使用范围的一种实用且慷慨的方式。”