科学网—从“随机偶联”到“精准装配”：酶促技术如何重塑ADC产业未来
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2026-9-13 03:49
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引言
抗体偶联药物（ ADC ）已成为肿瘤治疗领域增长最快的技术方向之一。随着 HER2 、 TROP2 、 CLDN18.2 等靶点药物相继取得成功，行业竞争焦点正在从“有没有 ADC ”转变为“能否制造更好的 ADC ”。而决定 ADC 质量的关键因素之一，正是偶联技术。
这篇综述论文聚焦酶促偶联技术，英文原文标题为： "The evolving landscape of enzymatic technologies for precision synthesis of antibody–drug conjugates." 此文发表在了华人抗体协会旗下期刊《 Antibody Therapeutics 》 ( 牛津大学出版社出版，影响因子 4.8) 。，该文在 2026 年 4 月 20 日上线发表以来，迄今（ 2026 年 9 月 13 日）其下载 / 阅读量已经近 2000 次。该文的通讯作者为美国南加州大学的终身副教授 Yong Zhang 博士（顺便感谢 Zhang 教授接受我的邀请 / 约稿）。此文的英文全文可点击如下链接免费下载： https://doi.org/10.1093/abt/tbag020 。
ADC 的下一个竞争高地
传统 ADC 多采用赖氨酸或半胱氨酸随机偶联，虽然工艺成熟，但往往会产生复杂的 DAR 分布和结构异质性。药物负载量不同、偶联位点不同，会导致药代动力学、安全性和疗效出现差异。因此，行业开始追求位点特异性偶联和均一化 ADC 。
为什么酶促偶联受到追捧
综述指出，酶具有天然识别能力，能够在温和条件下实现精确修饰。与化学偶联相比，酶促偶联能够获得明确 DAR 、提高批次一致性，并降低开发风险。其优势包括反应条件温和、位点选择性高、模块化程度高和可工程化改造。
主要酶促 ADC 平台全景图
文章系统梳理了十余种酶促平台，包括微生物转谷氨酰胺酶 MTGase 、糖苷酶 ENGase 、甲酰甘氨酸生成酶 FGE 、 Sortase A 、 PPTase 、 LplA 、生物素连接酶、酪氨酸酶、植物来源 PAL 连接酶、法呢基转移酶 FTase 、糖基转移酶、 TTL 以及 SNAP-tag 等工程化平台 ( 详见原文表格 1 和下图 1) 。这些技术共同推动 ADC 由随机偶联迈向精准制造。
图 1 酶促精准 ADC 合成技术示意图 （来自原文图 1 ）
产业化领先者已经出现
多种酶促偶联 ADC 已经进入临床阶段。例如 DP303 采用 MTGase 技术， IBI343( 已在国内申报上市 ) 采用 GlycoConnect 糖工程平台， FS-1502 采用 FTase 平台。这表明酶促偶联已从学术概念走向产业应用。
ARC-ADC ：最值得关注的新兴平台
综述最大的亮点是重点介绍 ARC-ADC 技术。该平台由美国南加州大学 Yong Zhang 团队开发，以人源酶 CD38 为核心。研究人员将 CD38 直接融合到抗体上，再利用 NAD 类似物衍生的连接子实现定点偶联，从而构建 DAR 明确、结构均一的 ADC 。需要说明的是：此文提及的 ARC-ADC 和 ADC/XDC 领域普遍使用的 ARC( Antibody-Radionuclide Conjugate （抗体 - 放射性核素偶联物）不是一码事。此文的 ARC-ADC 是指这个 ADC 技术平台采用了人源酶 CD38, 而 CD38 是 ARC 家族蛋白的一员。
ARC 平台的独特优势
与多数平台不同， ARC-ADC 不依赖额外酶、识别标签或复杂后处理步骤，而是将催化系统整合进抗体本身。研究显示其偶联效率超过 90% ，能够快速形成稳定共价结合，同时保持抗体活性。由于 CD38 来源于人体，自身免疫原性风险也相对较低。
突破 DAR 设计自由度
ARC 平台最具吸引力的特点之一是可以通过融合不同数量 CD38 结构域精确调节 DAR 。研究团队成功构建 DAR 2 、 4 、 6 和 8 等不同版本 ADC ，并证明 DAR 6 在部分模型中具有最佳治疗窗口。这种可编程设计理念为未来 ADC 优化提供了新思路。
不仅适用于 IgG
传统 ADC 大多基于 IgG 抗体。 ARC 技术进一步扩展到 Fab 药物偶联物，可在保持定点偶联优势的同时提高组织穿透能力。这意味着未来不仅能开发经典 ADC ，还可能开发抗体片段偶联药物、双抗偶联药物甚至更多创新形式。
未来挑战
文章也指出酶促偶联并非完美方案。生产过程中仍需考虑工艺复杂度、酶成本、标签潜在免疫原性、放大生产和监管要求等问题。此外，不同酶平台适合不同分子结构，不存在“一统天下”的解决方案。
结语
ADC 行业正在进入精准工程时代。过去十年行业主要关注靶点、毒素和连接子，而未来十年竞争核心可能转向制造科学。酶促偶联技术让开发者能够以前所未有的精度控制 ADC 结构。尤其是 ARC-ADC 等新平台的出现，展示了“设计即制造”的未来方向。随着更多平台进入临床验证阶段，下一代 ADC 不仅会更强大，也会更加可控、安全和可预测。
参考文献
Thuc Oanh Hoang, Arshad J. Ansari, and Yong Zhang. "The evolving landscape of enzymatic technologies for precision synthesis of antibody–drug conjugates." Antibody Therapeutics 9, no. 3 (2026): 259-272. DOI: https://doi.org/10.1093/abt/tbag020
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