没花一分钱测序，13年后重启课题，他反客为主做出重要成果
没花一分钱测序，13年后重启课题，他反客为主做出重要成果
“这是一个4000万年前形成的基因，太古老了，它不应该具有转座子的跳跃能力。”2010年的一天，在美国得克萨斯大学阿灵顿分校做博士后的孙成向合作导师汇报了他的分析结果，得到了这样的答复。
这是因为，他的数据分析表明，一个被学界认为早已“退休”的转座子，其实一直在人类基因组里“跳跃”，甚至还把片段送进了病毒里。
如今已是首都师范大学生命科学学院教授的孙成，在首次发现此线索的13年后重启了这项研究。他们没花一分钱去测序和做实验，仅靠分析免费的公开数据完成了一篇2026年9月底在《科学》发表的研究论文。
他们发现，人类神经元中一个名为BC200的非编码基因并非像长期认为的那样，即 “转正”为基因后彻底失去“跳跃”能力。与之相反，该基因至今仍能在基因组中产生新的插入，其有些序列甚至还“逃逸”至感染人类的软疣病毒中。
这一发现不仅在人类基因组中鉴定出一个新的活跃转座子，也颠覆了人们对转座子与功能基因之间边界的传统认知。
论文审稿人认为，这是一项非常出色的具有生物医学相关性的研究，对基因组进化、遗传学和病毒学领域的研究者都有广泛吸引力。
病毒库里筛出的意外线索
转座子是指基因组中能够从一个位置移动到另一个位置的DNA序列。人类基因组中超过50%的序列都是转座子，但绝大多数已在人类几万年的演化中失去移动能力，成为“化石”。
截至目前，科学家只找到三类有尚有活性的转座子——Alu、LINE-1相关系统，以及SVA等。
论文通讯作者孙成告诉《中国科学报》，转座子的跳跃可能改变基因功能或基因表达，已有上百例人类遗传病被归因于转座子的插入，包括血友病、某些神经纤维瘤病和部分肿瘤。
“因此，这些还有移动能力的转座子是研究人类演化的重要材料，也在人类疾病的诊断与治疗中发挥重要作用。”孙成说，但是，最近几十年来尚未有新的活跃转座子被发现。
2010年，孙成在美国得克萨斯大学阿灵顿分校做博士后，合作导师为该校教授Ellen Pritham和Cedric Feschotte，他们的研究领域就是转座子。
两位导师对转座子的演化提出了一个设想：病毒是否能充当转座子在物种间水平转移的载体——即帮助转座子从一个物种移动到另一个物种？
他们让实验室的学生和博士后在公共病毒基因组数据库中筛查，病毒中是否有宿主转座子序列存在。如果有的话，不仅能够解答上述设想，找到的转座子也很可能是当前活跃的转座子。
孙成采用了一种与其他人不同的筛选策略。多数人会选择那些完整、看起来可能近期活跃的转座子序列进行比对。而他把历史上曾出现过的所有转座子的祖先序列也纳入了搜索范围。
结果，他在传染性软疣病毒的基因组中发现了一段古老的Alu样序列。
更让他感到惊讶的是，这段序列指向的不是普通的转座子，而是BC200——人类神经系统里的一个非编码基因。
BC200长约200个核苷酸，主要在神经元树突中参与蛋白质合成调控。关于BC200，前人已经研究得很深入，算得上一个“明星基因”。它起源于大约4000万年前类人猿共同祖先中的一个单体Alu元件，最初也是一个转座子，后来被人类祖先“征用”为功能基因。
传统观点认为，一个转座子如果已经被固定为功能基因，通常就会被基因组的自我保护系统改造得不能再随便移动。
因此，两位导师的第一反应是怀疑——这段序列太古老，而且它是基因。他们认为，这看起来像是注释错误，不应该还有转座活性。
可孙成感觉BC200没有这么简单。他继续比较了人类和黑猩猩的基因组，找到若干人类特异的新插入线索，再反向追溯这些拷贝的来源，最终指向了BC200。
然而，写论文的事情一直没有进展。2010年底，孙成结束了在该组的博士后工作，转赴另一个实验室研究蝾螈转座子，再后来回国进入中国农业科学院工作，BC200的课题就此搁置。
13年后重启，他“反客为主”
2022年，孙成入职首都师范大学生命科学学院。他的研究领域仍然是基因组学，主要研究对象是熊蜂。学生多起来之后，他开始重新盘点过去的课题。
事情真正的转机发生在2023年国庆节期间，孙成与两位美国导师合作的第一篇文章在过了10多年后终于发表了，这也令他想起了博士后期间发现的BC200转座子活性。
他了解到那个课题一直处于搁置状态。如今，人类基因组数据已经大幅更新，分析工具也比十多年前更成熟，BC200的问题应该有条件重新验证。
他给当年的美国合作导师写信，说明希望由首师大方面重启并推进这个课题。对方表示同意，孙成也承诺为两位导师保留共同通讯作者的身份。
于是，这个课题在13年后重启了。而且这一次，孙成“反客为主”，成为了课题的承担人和推动者。这时候，刚入学的硕士一年级研究生高普引起了孙成的注意。在孙成尚未给他分配任何课题的情况下，国庆假期期间，高普只休息了3天就回到办公室看文献。“他能坐得住。面试的时候他说出了一种常用分析软件的开发者背景，说明他不只是机械地运行程序，这个孩子很细心。”孙成这样评价高普。
孙成告诉高普准备让他继续进行这个项目。由于旧数据库和旧参考基因组都已过时，需要用新数据重新跑一遍。
十几年过去了，重新验证假设的条件也已大为改善。孙成说，人类参考基因组经历了多次更新，千人基因组计划释放了大量长读长测序数据，病毒基因组数据库也显著扩充。而原来最容易被质疑的“是否是污染或病毒自带序列”的问题，可以通过近缘病毒的比较来排除。
孙成觉得何其幸运的是，从2010年发现到2023年重启，前后间隔13年，同类公共数据对所有科学家开放，但相似成果未被先行发表。
目前在康奈尔大学工作的教授Feschotte也表示，“不敢相信没被别人抢发”。
重启那段时间，孙成多少有点“抢时间”的紧迫感。“有好几次，我在阅读文献的时候发现，别人也已经往这个方向走了，可能还差一点就要突破最后一步。”
好在论文第一作者高普严格按照实验设计一步一步攻克难关，新的分析也验证并提升了多年前的结论。
首先，与软疣病毒亲缘关系较近的其他痘病毒基因组中没有这段序列，说明病毒中的BC200序列应该是外源插入而不是从祖先继承的。
其次， BC200起源于约4000万年前的Alu元件，但它并未丧失转座能力，而且是一种非自主逆转录转座子，病毒中的BC200序列正是来源于它。
再次，灵长类之间的比较显示，在不同物种中，BC200产生的新插入大多可以追溯至同一个“主基因座”，也就是功能性BC200本身，而不是子代拷贝继续产生下一代。这意味着BC200在数千万年间始终作为转座来源在活动。
最后，人类群体测序数据提供了更直接的近期证据。团队借助免费公开的千人基因组计划，分析了908份长读长测序数据，找到8个参考基因组中没有记录的BC200衍生插入，其中4个仅出现在单个个体中。
孙成解释说，在群体遗传学中，这种“个体特有、杂合性”的插入通常意味着事件发生时间很近，说明BC200在现代人类中仍有转座活动。
病毒序列的分析同样给出了时间线索。分子钟估算显示，软疣病毒基因组中的两次BC200插入事件大约发生在15万年以内，处于现代人类的演化阶段。
没有测过一条序列，项目成本极低
这篇论文成果在经费投入上颇为特殊。
“这篇文章我们的直接投入极低。”孙成说。没有PCR实验，没有自行测序，没有建库，全部使用公开的基因组数据库和已有群体数据。唯一可计算的成本是服务器运行的电费，以及论文接收后的相关费用。
团队使用的908份样本来自千人基因组计划的长读长数据集。也正因为论文完全建立在数据分析基础上，论文最终只有4位作者署名。
“审稿过程相对顺利。三位审稿人的意见都比较正面，修改幅度不大，论文经过小修后被接收。从投稿、到修改、到接收，一共只花了4个月多一点的时间。”孙成说。
这项研究的核心意义不仅仅在于“又找到一类活跃转座子”，还在于它挑战了转座子与功能基因之间的传统二分法。
过去通常认为，转座子是自私的、移动的遗传元件；功能基因则是稳定的、被宿主保留下来的序列。但BC200同时具备两种属性：它在神经元中发挥调控蛋白质翻译的功能；还保留了Alu来源的序列框架和转录能力，转座系统仍能识别它，并将其重新插入基因组的其它位置。
“BC200基因在数千万年间始终保持转座活性，这很可能是一种进化上的权衡。”孙成说，其在神经元中的保守功能或许促使其保留了转座能力，从而在超过3500万年的时间里不断产生新插入，为宿主基因组带来遗传变异。
“这就好像，一个单位里有个人承担着不可或缺的工作，尽管这个人偶尔会在别的地方制造麻烦，可是单位不能简单地把他开除掉。”孙成解释道。
与此同时，BC200基因的跳跃能力也使其得以“逃逸”至感染人类的病毒中，而这些病毒中的BC200衍生序列可能在病毒侵染人类的过程中发挥某种功能。“BC200的转座活性虽然存在，但它与具体疾病的因果关系，需要医院样本和后续功能实验来验证。”孙成强调。
论文也讨论了若干可能的应用方向。例如，BC200的新插入可以作为群体遗传标记，帮助追溯人群的亲缘关系和迁徙历史；如果BC200表达升高伴随着转座活动增强，理论上可以作为肿瘤或神经退行性疾病的早期监测指标之一，但这同样需要进一步验证。
“你看到一个不正常的结果，别急着说是错的。先证明它的真实性，再决定要不要继续做。”孙成说，看到不符合教科书预期的结果，正确的做法是先确认现象是否真实存在，再去追问背后的机制。
相关论文信息：https://doi.org/10.1126/science.aeh3441