癌症患者硬脑膜转移治疗找到新思路和潜在靶点
本报讯（记者江庆龄）复旦大学脑科学转化研究院研究员迟喻丹团队联合复旦大学附属华山医院教授陈亮团队、华东师范大学研究员赵加旭团队，解析了硬脑膜转移的肿瘤微环境特征，揭示了肿瘤相关破骨细胞通过分泌血管生成素-2（ANG2）破坏脑膜淋巴管、驱动免疫逃逸的新机制，为硬脑膜转移的治疗提供了新思路和潜在靶点。相关研究成果近日发表于《自然》。
大脑外包裹着一层名为硬脑膜的保护膜。不少晚期乳腺癌、肺癌、前列腺癌患者的癌细胞会扩散种植到这层膜上，也就是硬脑膜转移。研究团队发现，肿瘤病灶周边的颅骨出现被溶蚀、变薄的现象，而脑实质转移、软脑膜转移、良性脑膜瘤患者均没有这类明显的骨质损伤表现。团队基于自主构建的特异性小鼠硬脑膜转移模型发现，肿瘤集中生长在脑膜部位，几乎不侵入大脑实质和颅外组织。此外，同样是颅内病变，脑膜淋巴管的改变会“因疾病而异”。
研究团队进一步观察到病灶内部涌入了大量免疫杀伤细胞CD8+T，但这些免疫细胞在持续抗原刺激与病灶微环境的共同作用下陷入“疲惫耗竭”状态，杀伤肿瘤的能力大幅下降。同时，实验组的硬脑膜转移病灶里大量聚集破骨细胞，而对照组的正常硬脑膜、软脑膜转移病灶组织中几乎找不到这类细胞。
研究团队锁定了关键的“肇事分子”——ANG2。在硬脑膜转移病灶中的破骨细胞会表达ANG2，但生理状态下骨头里普通的破骨细胞并不会产生该蛋白。值得关注的是，ANG2在胰腺癌等其他肿瘤中会促进淋巴管生长，在硬脑膜转移环境下却起到破坏淋巴管的作用。转录组分析提示，ANG2可能通过扰乱淋巴管内皮细胞的核苷酸代谢，造成淋巴管结构崩坏、功能失效。
研究团队还厘清了一类重要区别。具体而言，普通骨转移中的破骨细胞主要负责溶解骨头，但硬脑膜转移病灶中的破骨细胞核心危害并不只是侵蚀颅骨，还会分泌ANG2扰乱脑膜淋巴系统，实现免疫调控。
在此基础上，研究团队尝试利用唑来膦酸干预硬脑膜转移模型小鼠。实验结果提示，已在临床应用的破骨细胞抑制剂唑来膦酸，具备拓展用于硬脑膜转移治疗的潜力，为后续临床转化研究提供了候选药物与干预靶点。
相关论文信息：
https://doi.org/10.1038/s41586-026-11082-6