科学网—生物药时代背后的“隐形引擎”——生物药联合治疗递送系统与容器密封技术的创新革命
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2026-10-30 01:05
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近年来，抗体药物、融合蛋白以及其他生物制剂快速发展，推动现代医学进入精准治疗新时代。特别是在肿瘤、自身免疫疾病、代谢性疾病和慢性炎症领域，单一药物已经越来越难以满足复杂疾病治疗需求，多机制联合治疗逐渐成为行业热点。联合治疗不仅能够发挥协同增效作用，还有望克服耐药、扩大适应症并改善患者长期获益。
然而，当产业界将目光聚焦于双抗、多抗以及联合用药疗效时，一个常被忽视却至关重要的问题逐渐浮出水面：如何将两种甚至多种生物药安全、高效、稳定地递送给患者？ 2026 年 6 月发表的一篇综述论文系统分析了这一问题，并揭示了未来生物药组合产品发展的重要方向。该研究指出，递送装置（ Delivery Device ）和容器密封系统（ Container Closure System ， CCS ）已成为决定联合生物制剂能否成功商业化的重要基础设施。 这篇论文发表在了华人抗体协会旗下期刊《 Antibody Therapeutics 》 ( 牛津大学出版社出版，影响因子 4.8) ，其英文原文标题为“ Delivery Devices and Container Closure Systems for Co-formulated and Co-administered Biologics ”，该文的作者均来自著名跨国药企礼来， 其中第一和通讯作者为 Ming Zhou 博士，是礼来的高级总监，也是药械组合领域的资深专家。笔者也借机感谢我的前同事和好友 Steven Ren 博士建议 Ming Zhou 博士将此佳作投稿到我们的期刊 《 Antibody Therapeutics 》。
此文的英文全文可点击链接免费下载： DOI: https://doi.org/10.1093/abt/tbag034 。
从静脉输注到皮下注射，是近年来生物药给药方式最显著的发展趋势之一。过去，大多数抗体药物需要在医院通过静脉输液完成给药，不仅耗时长，而且增加医疗系统负担。相比之下，皮下注射能够显著提升患者便利性，降低医疗资源消耗，并为居家治疗创造条件。因此，越来越多企业开始推动生物药由静脉制剂向皮下制剂转型。
与此同时，联合治疗正在快速兴起。例如肿瘤免疫治疗中的双药联用、自身免疫疾病中的多靶点干预以及代谢疾病中的组合疗法，都推动行业思考如何让多个药物在一次给药中完成递送。为了实现这一目标，研究人员开发出了共配方（ co-formulation ）、共同给药以及序贯给药等多种技术路线 （参见图 1 ）。
图 1 联合治疗及本文讨论的相关章节 （来源于英文原文的图 2 ）
所谓共配方，是将两种或多种活性成分预先混合形成单一制剂。对于患者而言，这是最理想的方式，因为只需一次注射即可完成治疗。但对于开发者而言，共配方也是最具挑战性的路径。不同抗体之间可能发生复杂的蛋白质相互作用，导致黏度升高、聚集增加以及长期稳定性下降。研究指出，当两种高浓度单抗共同存在时，体系行为往往不能简单预测，其流变学特性和储存稳定性可能发生显著改变（参见图 2 ）。
为了克服这些问题，行业正在建立更加系统的蛋白共配方研究体系。从蛋白相互作用分析、流变学评价、稳定性研究到高浓度制剂开发，越来越多先进分析技术正被用于支持联合生物药开发。同时，精氨酸等降黏辅料以及新型颗粒悬浮技术的应用，也为高浓度共配方制剂提供了新的解决方案。
当共配方难以实现时，共同给药技术便成为重要替代方案。共同给药并不要求两种药物在整个货架期内保持混合状态，而是在给药前短时间内完成混合，或者保持彼此独立但在一次给药过程中同时递送。为此，产业界开发出各种双腔注射器、双腔自动注射器及创新给药平台（参见图 2 ）。
图 2 由共制剂（ Coformulation ）开发推动的包装容器密封系统及给药装置开发概览 （来源于英文原文的图 1 ）
双腔系统已成为当前最受关注的技术方向之一。其核心思想是在同一装置中设置两个独立药物腔室，使药物在储存阶段保持分离，在使用时再根据需要混合或依次释放。 Vetter 、 Ypsomed 、 Kaleo 、 Credence 以及 WindGap Medical 等企业均推出了具有代表性的双腔平台。这些装置能够支持液体 - 液体、冻干 - 液体以及复杂生物制剂组合，为未来联合生物药商业化提供了重要工具。
对于制药企业而言，双腔技术不仅是一个装置问题，更涉及全新的开发体系。与普通预充针相比，双腔产品需要更复杂的灌装工艺、更严格的密封完整性管理以及更加精细的人因工程设计。由于存在多个活塞和分隔结构，灭菌、润滑、泄漏检测以及可提取物和浸出物控制都面临新的挑战。
该论文特别强调了容器密封完整性的重要性。对于生物药而言，任何微小泄漏都可能导致微生物污染、蛋白降解甚至产品失效。双腔系统由于拥有多个隔离界面，因此必须针对每个腔室分别验证密封完整性。此外，旁路结构、活塞移动以及长期储存等因素也会产生新的风险点，需要建立专门的检测策略。
除了工程挑战，人因因素同样不可忽视。研究发现，许多双腔产品需要用户执行混合、复溶、排气或激活步骤，而这些步骤往往是用药错误的高发环节。欧洲药品管理局曾记录到多起因混合操作失误而导致的问题案例。因此，未来的产品设计不仅要保证技术可行，更要确保患者能够轻松、正确地完成操作。
随着剂量不断提高，大容量皮下注射逐渐成为新趋势。为了满足高剂量抗体和联合制剂需求，大容量自动注射器和穿戴式给药系统快速发展。 YpsoDose 、 West SmartDose 等平台已经能够实现数毫升甚至超过 10 毫升药液的皮下递送。这些系统显著扩展了皮下给药能力，也为未来复杂联合治疗创造了新的可能。
值得关注的是，综述还介绍了极具未来感的 “ 针端微流控混合技术 ” 。该技术通过微流控通道让两种药物在注射瞬间完成混合，从而避免长期储存过程中发生蛋白相互作用。结合 3D 打印微针和先进制造技术，这类平台有望实现按需混合、多药比例调节以及智能递送，被认为是下一代联合生物药递送系统的重要方向。
从产业角度来看，组合生物药的发展已经不仅仅是药物研发问题，而是药物、制剂、包装、装置和数字化技术深度融合的系统工程。未来成功的产品需要在分子设计阶段就同步考虑给药路径、患者体验、供应链和商业化需求。
对于 CDMO 及生物制药企业而言，这一趋势也带来了新的战略机遇。具备高浓度制剂开发、共配方评价、双腔包装、自动注射器集成以及组合产品注册能力的平台型企业，将在未来竞争中占据重要位置。特别是在 ADC 、双抗、免疫联合疗法和代谢疾病领域，这些能力将成为支持创新药快速落地的重要基础。
展望未来，联合治疗将持续推动生物医药行业创新，而递送系统与容器密封技术则将成为连接实验室创新与患者获益的关键桥梁。从共配方制剂到智能自动注射器，从双腔系统到微流控即时混合平台，整个行业正在经历一场静悄悄却影响深远的技术革命。
参考文献
Ming Zhou, Kevin Duffy, Chris Mitchener, Galen Huaiqiu Shi, and David Collins. "Delivery Devices and Container Closure Systems for Co-Formulated and Co-Administered Biologics." Antibody Therapeutics , 9, no. 3 (2026): 437–448. DOI: https://doi.org/10.1093/abt/tbag034 .
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