中国科学家提出“药物设计第一性原理”，推进新药研发底层逻辑变革
中国科学家提出“药物设计第一性原理”，推进新药研发底层逻辑变革
“这可能是我这辈子做的最重要的工作。”国际著名结构药理学家，中国 科学院 上海药物研究所（以下简称上海药物所）研究员徐华强由衷说道。
对于这位在G蛋白偶联受体（GPCR）研究领域颇有声望的科学家来说，什么样的工作值得这个结论？
过去十年间，徐华强团队联合上海药物所研究员李佳团队，针对代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）、原发性胆汁性胆管炎（PBC）、原发性硬化性胆管炎（PSC）等胆汁酸相关肝病的治疗，走出了一条从原始理论创新到临床研究的扎实路径。他们创新提出“药物设计第一性原理”，并据此设计合成原创候选新药Linafexor（CS0159）。目前，CS0159已获得美国食品药品管理局（FDA）孤儿药资格及突破性疗法认定，II期临床研究已完成，III期临床正在推进中。
6月10日，这项研究成果发表于《自然》，审稿人评价：“这些发现支持了一种受时间药理学启发的第一性原理范式，即通过工程化设计给药时机，使治疗干预与人体天然代谢节律相匹配。”
原创候选药物Linafexor（CS0159）。上海药物所供图，下同
从失败中追问源头
在生物医药领域，有个经典的“三十定律”——新药研发耗时约十年、投入达十亿美元，进入临床阶段的候选药物成功率不足10%。
而在胆汁酸类新药研发领域，目前尚无一款药物成功上市。
胆汁酸是人体内的“清洁剂”，负责消化脂类营养，也是一类代谢信号分子。它由肝脏合成，储存在胆囊中，进餐后进入肠道，帮助脂肪、胆固醇和脂溶性维生素吸收。胆汁酸过多时又会损伤肝脏，因此人体需要一套精密的调节系统。
FXR正是一类重要的胆汁酸受体。它就像是调控胆汁酸浓度的“总开关”，能够感知胆汁酸水平变化，进而调控胆汁酸的合成、转运和清除。因此，FXR长期被视为治疗胆汁酸相关肝病的重要靶点。
然而，过去二十多年间，全球有超过20个FXR 激动剂进入临床，不少项目进入临床二期、三期，却始终未能真正走通。即便奥贝胆酸曾获批用于PBC治疗，其疗效和安全性也存在争议，后在欧洲退市。
为什么一个看似明确的靶点，反复投入后却难以取得突破？结合多年工作经验，徐华强作出判断，“问题可能出在源头”。
长期以来，制药界追求“长半衰期”。业内普遍认为，半衰期长和成药性好相对应，且药物在体内停留时间长，可以减少服药次数，对患者来说更为便利。
但徐华强认为，传统的制药经验只适用于部分疾病和靶点，人体许多生理过程本质上是节律性、脉冲式的。
胆汁酸就是典型例子。进餐后，胆汁酸水平短暂升高，空腹时又迅速回落。在此过程中，FXR 这个“总开关”随之一开一合，维持胆汁酸的合理浓度。
“正如久居兰室而不闻其香，如果药物长期停留在体内，就相当于把‘开关’一直按住不放。短期看影响可能不大，长期看，可能会导致受体逐渐失灵，甚至加重病情。”徐华强告诉《中国科学报》。
做出一款“短半衰期”新药
Linafexor正是团队跳出传统思维框架设计得到的。
作为我国创新药物研究的“国家队”，有着九十多年历史的上海药物所像一座新药研发的“宝藏库”。在这里，不仅积累了大量重要化合物及结构，还有围绕药物靶点、分子结构、药效评价和成药规律的系统认识，以及完整的新药研发学科体系。
时间回溯至2016年，徐华强团队与李佳团队联合开展FXR靶向药物研发。研究过程中，双方发现多款候选药物分子药效优异、安全性良好，但体内半衰期仅为半小时，这一现象也成为团队后续重点研究的方向。
他们通过对已有结构母核进行优化，并引入新的基团，最终设计得到了非胆汁酸类小分子FXR激动剂Linafexor。晶体结构解析显示，Linafexor像一把精细打磨的钥匙，严丝合缝地嵌入FXR 的“锁孔”中，并通过氢键和疏水作用稳定结合，把受体锁定在开启状态。
Linafexor与FXR结合的晶体结构。
更重要的是，Linafexor还具有及时“抽身”的能力。进入体内后，它能短暂、强效激活FXR，随后迅速被代谢清除，从而实现与天然胆汁酸波动同步的“脉冲式”FXR 激活，避免了因为“长期疲劳”而失灵。这一结论在小鼠、大鼠、犬、猴等多个物种中均得到了验证。
但在成果转化过程中，“半衰期短”这一点，却直接“劝退”了很多药企。徐华强考虑再三，决定自主创业。
这是一套和基础研究完全不同的逻辑体系。“没有完整走过从实验室到临床I期、II期甚至III期，就不会真正理解新药研究的艰苦。”徐华强感叹。
对此，李佳深表赞同，他说：“很难说这项工作中最主要的‘卡点’是什么，因为每向前推进一步，都离不开科研人员经验、技术和平台支持等。”
支撑团队继续向前的，是那些被反复验证的实验结果。
在MASH、肝纤维化、PBC、PSC 等多种动物疾病模型中，Linafexor 均显著改善了肝损伤、炎症与纤维化指标。值得一提的是，团队将给药方式从脉冲式改为持续给药时，动物出现了严重的全身毒性。徐华强将之形容为给干旱的菜地浇水。浇了适量的水后把水龙头关上，作物恢复生长，但如果水龙头一直不关，菜地就会被淹坏。
临床试验结果也令人惊喜。
在美国完成的I期临床试验中，Linafexor的人体数据与设计预期一致。口服后，药物被迅速吸收、清除，半衰期不到1 小时。同时，血药浓度随剂量成比例增加，且几乎不受进食影响。对于FXR 类药物历史上的“老大难”问题，Linafexor组则未出现1例药物相关不良事件
此外，Linafexor已在PBC与MASH两项II 期临床研究中取得积极结果。初步数据显示，该药在这两个适应症中均展现出明确的疗效，并具有突出的安全性表现。
“两项II 期临床研究的详细结果将另行专文发表。”徐华强透露，目前III期临床研究也正在开展中。
用“第一性原理”重新理解新药研发
徐华强和李佳认为，这项工作更大的贡献，是提出了一种新的药物设计理念，他们将其概括为“药物设计第一性原理”：健康是一种动态的生理稳态，疾病是这种稳态被打破，理想的药物应当恢复并强化正常的生理节律而非将其打破。
“也可以理解为道法自然，即让药物顺应身体节律发挥作用。”李佳告诉《中国科学报》。
换言之，无论是以往侧重追求“长半衰期”的研发思路，还是与团队此次采用的“脉冲式”给药方案，都能归于此框架下，关键在于疾病本身的特点。
比如，对于抗感染、抗病毒药物，治疗目标往往是尽可能压制病原体，肿瘤治疗也可能需要持续、强力地抑制癌基因信号。此时，使用“长半衰期”的思路是合理的。而在代谢、免疫、神经等许多调节性系统中，人体本身依赖动态平衡和周期性反馈维持健康，药物如果追求更久，则可能偏离治疗目标。
事实上，随着对生命系统认识不断深入，药学领域一些曾被视为准则的经验也在被不断修正。
如1997年提出的“里宾斯基五规则”曾强调，小分子药物化合物分子量不宜超过500道尔顿，但如今已有不少分子量更大的靶向蛋白降解嵌合体（PROTAC）药物进入研发和临床阶段。
徐华强认为，这和生命科学的发展阶段直接相关。人类虽然已经完成基因组测序，知道人体约有2万多个编码基因，但这些基因和蛋白如何相互作用、如何在不同空间和时间尺度上被调控，仍有大量未知。
“目前生物医药仍处于石器时代。”徐华强指出，与高度可预测的工程系统相比，医药研发仍面对着大量“黑箱”，资深从业者的经验固然能发挥一定作用，但仍离不开大量的摸索和试错。
“我认为生物医药领域充满无限潜力。”但在李佳看来，正因为未知足够多，生物医药也蕴含着更多机会。以罕见病为例，目前全球已发现的七千余种罕见病中，90%以上仍无药可治。且一种疾病往往存在多个药物靶点、适配多种治疗路径。
当前，中国创新药发展也进入新阶段。国家药监局公开信息显示，2025年我国创新药对外授权交易总金额超过1300亿美元，授权交易数量超过150笔；我国在研新药管线约占全球30%，位列全球第二。
“这代表全球生物医药‘蛋糕’越做越大了，中国创新药正在更深地进入全球产业链。”李佳补充，“在切实解决民众用药需求、推动国内生物医药产业高质量发展的同时，为全球病患贡献更多中国方案，是科研攻关的重要方向。而实现这一切的根基是基础研究，只有从底层原理上取得突破，产出真正从‘0’到‘1’的原始创新成果，才能破解当前难以解决的问题。”
李佳进一步指出，新药研发的原始创新，主要涵盖原创理论、原创技术与原创新药三大维度。“我们希望第一性原理可以作为原始创新的基础理论，为全世界医药行业从业者提供参考。”
“我们期待Linafexor成为首个落地的成功案例，也希望见证未来全球有更多成果相继问世。”徐华强表示。
相关论文信息：http://doi.org/10.1038/s41586-026-10633-1