科学家发现可稳定A类GPCR二聚体的“分子胶水”

速读：该构象会产生显著空间位阻，完全阻碍β-arrestin与GRK激酶结合，从而抑制受体脱敏。

2026年08月27日 05:5

本报讯（记者刁雯蕙）南方科技大学医学院副教授徐俊与合作者首次揭示了偏向性变构调节剂AP-7-168可作为分子胶水稳定β2肾上腺素受体（β2AR）同源二聚体，阐明了A类G蛋白偶联受体（GPCR）通过二聚化实现信号偏向调控的全新分子机制。该发现为哮喘、慢性阻塞性肺疾病等气道疾病及GPCR靶向新药研发奠定了基础。相关成果近日发表于《自然》。

肾上腺素受体是人体交感神经系统的核心功能蛋白，其中，β2AR主要富集于气道平滑肌组织，是治疗哮喘、慢性阻塞性肺疾病等呼吸道疾病的核心靶点。然而，长期使用传统的β2AR激动剂会通过β-arrestin蛋白介导发生脱敏及内吞，导致药效持续衰减。

该研究发现的偏向性变构调节剂AP-7-168，能像分子胶水一样将两个β2AR单体黏合在一起，稳定其二聚体构象。该构象会产生显著空间位阻，完全阻碍β-arrestin与GRK激酶结合，从而抑制受体脱敏。同时，二聚体结构并未阻断刺激性G蛋白的结合与激活，仍可正常启动与气道舒张相关的cAMP信号通路，实现了“保留治疗功效、关闭脱敏通路”的信号偏向调控。

研究证实，完整的细胞膜脂质环境是AP-7-168分子诱导β2AR二聚化的前提。只有在细胞膜上预处理化合物，才能实现受体近乎完全的二聚化；在去污剂体系中直接混合配体与单体受体，二聚效率会大幅降低。AP-7-168分子可剂量、时间依赖性地稳定细胞膜上的β2AR二聚体，并促使受体组装形成更大的纳米簇。这些纳米簇可能作为信号枢纽，进一步重塑细胞内信号传导网络。

该研究首次证实小分子化合物可通过充当分子胶水稳定A类GPCR二聚体，并实现信号偏向调控。这一机制有望破解临床平喘药物脱敏难题。同时，该作用机制适用于其他A类GPCR，将推动神经、心血管、代谢等多领域靶向药物的创新研发。