南科大舒伟Angew：钴催化1,3-烯炔还原不对称氢二聚反应—快速合成非共轭手性1,3,6
南科大舒伟Angew：钴催化1,3-烯炔还原不对称氢二聚反应—快速合成非共轭手性1,3,6-三烯
论文信息
研究背景
非共轭手性三烯广泛存在于天然产物和生物活性分子中，也是构建复杂手性分子的重要合成砌块（图1a）。其包含多个反应性相近的不饱和键使得化学选择性、区域选择性和对映选择性的协同控制极具挑战。传统方法多依赖手性起始原料或多步官能团转化，合成效率有限（图1b）。1,3-烯炔兼具烯烃和炔烃反应活性，是重要的多功能合成原料（图1c）。围绕1,3-烯炔的1,2-、3,4-和1,4-官能团化反应已被广泛研究，但通过还原不对称二聚策略直接从非手性1,3-烯炔构建手性非共轭多烯仍未实现。
文章概述
近日，南方科技大学舒伟课题组首次实现了1,3-烯炔还原不对称交叉二聚反应。该反应通过“半还原—氢金属化—碳金属化—质子化”串联过程，实现了1,3-烯炔的还原不对称自身二聚和交叉二聚，一步构建非共轭手性三烯，同时可拓展至1,3,5-二烯炔及1,3-烯炔与炔烃的体系，从而实现手性非共轭五烯和二烯的高效合成（图1d）。相关结果发表在Angewandte Chemie上。
图1. 对映体富集非共轭多烯的合成意义与本工作策略
图文导读
作者以芳基取代1,3-烯炔1a为模型底物对反应条件进行优化。在确定最优条件后，作者考察了底物适用范围。邻、间、对及多取代底物以及稠合芳环和杂芳环底物同样能顺利参与反应。值得注意的是，乙烯基取代的1,3-烯炔可以生成结构更复杂的对映体富集1,3,5,8,10-非共轭五烯（图2）。
图2. 1,3-烯炔的还原不对称自身二聚反应的底物范围
随后，作者考察了芳基1,3-烯炔与烷基1,3-烯炔的不对称交叉氢二聚反应适用范围。不同电子性质、多取代、稠合芳环及杂芳环底物均可顺利反应，对于不同链长及取代类型的烷基1,3-烯炔也具有较好的兼容性。该策略还可拓展至1,3-烯炔与炔烃的还原不对称交叉氢二聚，高对映选择性地构建手性1,4-非共轭二烯，并兼容多种脂肪族炔烃，包括位阻较大的端炔底物（图3）。
图3. 1,3-烯炔与炔烃还原不对称交叉二聚反应底物范围
作者通过放大实验和机理研究进一步验证该反应的实用性并探究反应路径。对照实验支持1,3-共轭二烯作为关键中间体参与反应。氘代实验结果显示，初始氢金属化的区域选择性较低，而后续氢金属化具有较好的区域选择性；Ph 2 SiD 2 和EtOD联合标记结果则佐证该串联过程包含两次氢金属化和两次质子化。反应过程监测中，1,3-共轭二烯先积累后消耗，也为上述机理推测提供了依据（图4）。
图4. 放大实验，对照实验及机理研究
作者提出了反应的可能机理（图5）。首先，钴氢活性物种A与1,3-烯炔配位，通过氢金属化生成二烯基钴中间体C。随后该中间体发生质子化，释放1,3-二烯，并生成钴醇盐物种D。该物种D与硅烷发生转金属化，生成钴氢物种A，完成第一个半还原催化循环。在第二个催化循环中，钴氢物种A对原位形成的1,3-二烯进行氢金属化，生成π-烯丙基钴中间体E。中间体E对稀炔或炔烃进行碳金属化，构建新的碳-碳键并生成中间体G。最后，该中间体G被醇质子化，释放对映体富集的共轭三烯或二烯，完成催化循环。
图5. 钴催化1,3-烯炔不对称还原二聚反应的可能机理
结论
综上，南方科技大学舒伟教授课题组发展了钴催化1,3-烯炔还原不对称二聚反应，首次实现非共轭手性三烯的催化不对称合成。该策略以非手性1,3-烯炔为原料，通过化学选择性半还原、区域选择性氢金属化和对映选择性碳金属化串联过程，高效构建非共轭手性三烯和多烯。该工作克服了不饱和烯炔在反应中化学选择性、区域选择性和对映选择性难以同步控制的问题，拓展了1,3-烯炔的反应模式，也为复杂手性多烯骨架的模块化合成提供了新的高效方法。
期刊介绍
Angewandte Chemie 是全球化学领域最具影响力的顶级期刊之一，由Wiley出版，创刊于1887年，最新影响因子为16.9。