科学网—耳念珠菌定植的秘密：几丁质
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2026-8-16 16:30
| 系统分类: 海外观察
耳念珠菌 定植的秘密： 几丁质
自被发现 20年来，耳念珠菌已然成为威胁人类健康的重大隐患。这种微型致病真菌对抗真菌药物具备高度耐药性，能够在人体皮肤以及无生命物体表面长期存活；一旦侵入血液循环，就会引发难以医治、往往致死的严重感染。最初的公共卫生防控策略以隔离管控为主，目的是限制耳念珠菌扩散；但随着该真菌在全球各地养老院及各类医疗机构广泛传播，防控思路随之发生转变(1)。若要将耳念珠菌视作地方性常驻病原体进行长效防控，就必须厘清并打破其稳定定植于人体的内在机制。在本刊第590页，梅里尔等人(2)发表研究称：耳念珠菌可依托毛囊形成庇护环境，在小鼠皮肤表面无症状长期留存。研究发现，耳念珠菌会主动暴露自身细胞壁中的几丁质，以此调控宿主免疫应答、提升自身在组织内的定植存活能力，该结论对疾病预防与临床治疗均具备重要参考价值。
人体总计拥有 500万个毛囊，广泛分布于绝大部分皮肤区域。毛囊一方面调控表皮干细胞的更新更替(3)，另一方面参与调控宿主免疫反应(4)。毛囊还深深扎根于真皮层内部，为微生物打造了一处天然庇护微环境，让微生物不会随着日常水洗、死皮脱落被清除。耳念珠菌正是利用了这一特点：它通过黏附毛干定植于完好无损的皮肤表面，并藏匿在毛囊中长期存活。小鼠皮肤被耳念珠菌定植后，会启动细胞介导的1型抗真菌免疫应答，T细胞会分泌白介素17A/F这类促炎细胞因子(5)。同为致病真菌的白色念珠菌定植皮肤时，也会诱发相同免疫反应，但白色念珠菌短短数天内就会被免疫系统清除。梅里尔团队的研究完整勾勒出真菌定植后的全过程：这是角质形成细胞、免疫细胞与致病真菌之间精密调控的相互作用过程。
毛囊是结构高度有序的三维组织 (6)。依托这一特点，梅里尔团队借助容积共聚焦显微镜搭配细胞特异性分子标记技术，精准绘制出小鼠毛囊内抗原呈递免疫细胞的空间分布图谱；同时利用单细胞RNA测序与流式细胞分析技术，明确了参与抗真菌免疫应答的各类免疫细胞。真菌定植皮肤表层后，会黏附于毛囊并触发经典1型抗真菌免疫反应：细胞毒性T细胞（Tc1）、1型辅助性T细胞（Th1）以及1型经典树突状细胞（cDC1）在毛囊上段数量显著增多，并分泌干扰素-γ（IFNγ）（详见配图）。值得关注的是，这套免疫应答并未将皮肤表面的耳念珠菌彻底清除，反而激活了利于真菌持续存活的生理过程，例如抑制抗菌肽的合成。研究人员利用基因编辑技术构建干扰素-γ过表达与干扰素-γ敲除小鼠开展对照实验，结果证实：耳念珠菌定植会促使毛囊周边角质形成细胞上调应激应答基因，进而调控抗菌肽的生成水平。
几丁质：维系真菌持续定植的关键物质
细胞壁几丁质含量升高，会让干扰素 -γ介导的1型免疫应答发生转向：免疫系统不再清除皮肤表面的耳念珠菌，反而为真菌营造出适宜定植的生存微环境。T细胞释放干扰素-γ，该因子会抑制角质形成细胞的抗菌防御功能。
https://www.science.org/doi/10.1126/science.aek0194
梅里尔团队排除了耳念珠菌特异性黏附蛋白 “表面定植因子1”（该蛋白可促进真菌皮肤黏附定植(7)）是诱发皮肤1型免疫应答的关键分子。研究人员设置体外低营养培养条件模拟人体汗液环境后发现：相较于白色念珠菌，耳念珠菌细胞内总几丁质含量、细胞壁表面暴露的几丁质含量均显著更高。几丁质是广泛存在于真菌、节肢动物等诸多物种中的多糖类物质。为此研究者进一步验证：真菌细胞壁表面暴露的几丁质是否与1型免疫应答存在特异性关联。实验证实：病原体细胞壁几丁质含量（天然水平或药物调控后的含量），与宿主1型免疫应答强度呈正相关。此外，耳念珠菌基因突变株实验表明：宿主1型免疫应答强弱仅与真菌总几丁质、表面暴露几丁质的丰度相关，和甘露聚糖、β-葡聚糖等其他细胞壁组分无关。
基于以上结果，研究团队构建出耳念珠菌皮肤定植模型：真菌接触人体皮肤后黏附于毛发，激活干扰素 -γ信号通路，重塑局部皮肤微环境，最终实现长期定植而非被机体清除。该研究同时找到了清除皮肤定植真菌的潜在治疗靶点。
损伤应答框架理论认为：致病性并非微生物与生俱来的固有属性，而是宿主与微生物在特定环境下相互作用的最终结果 (8)。依照该理论来看，皮肤表面的耳念珠菌可被视作被机体耐受的定植菌，而一旦侵入血液，就会转变为致病菌。但从公共卫生与患者安全角度而言，皮肤携带耳念珠菌绝非无害：定植患者依旧会持续传播该真菌，且皮肤定植是诱发耳念珠菌侵袭性感染的最高危因素之一(9)。因此，在皮肤定植阶段进行干预，是降低后续重症感染危害最有效的手段之一。鉴于耳念珠菌已对多种常规抗菌药物产生耐药性(1)，细胞壁表面暴露几丁质、及其诱发的1型免疫环路，有望成为干预靶点。不过能否通过安全调控上述靶点实现患者皮肤去定植，仍有待后续验证。
需要注意的是，本研究使用的耳念珠菌菌株均分离自人体血液感染样本，这类菌株抗生素耐药性极强。未来还需验证：该定植机制是否适用于人体皮肤上种类多样的耳念珠菌变异株；同时也要评估本研究结论向临床患者转化的可行性 ——人体毛囊密度、皮肤状态、免疫水平、皮肤菌群以及既往用药史远比标准化小鼠实验模型更为复杂多样。
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