科学网—免疫系统的另一半：CD 1如何"看见"脂质
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2026-9-25 06:17
| 系统分类: 海外观察
免疫系统的另一半： CD1 如何"看见"脂质
> 译自 Science 关于 CD1 脂质呈递系统的综述长文。原文探讨毒葛皮疹之谜如何牵出一个长期被忽视的免疫分支，以及它正在催生的皮肤病、癌症与疫苗新疗法。
……或是一位远足者无意间擦过一片毒葛的叶子，那么短短几小时内，接触部位就会冒出又痒又红的皮疹，数周的折磨由此开始。接下来的几天里，水疱接连冒出，抓挠的冲动会让人近乎发狂。即便水疱开始破裂、结痂，皮肤仍需再过数日才能痊愈。
与毒葛及它那些 "有毒亲戚"的不愉快遭遇十分常见，但长期以来它们一直构成一个生物学谜题。驱动这种炎症与瘙痒（即过敏性接触性皮炎）的是一类名为 T 细胞的免疫"战士"。科学家曾长期认为，T 细胞只对蛋白质片段——也就是肽——产生反应。然而，毒葛及其同类产生的主要致皮肤刺激物质漆酚（urushiol），却是一种脂质混合物，是与脂肪和蜡相关的化合物。
如今科学家或许有了一种解释，它涉及我们免疫系统中一个默默无闻的分支：该系统借助一种名为 CD1 的细胞表面蛋白来监控脂质。实验室动物研究提示，漆酚的某些成分会与皮肤内"哨兵细胞"表面的 CD1 结合。这一相互作用最终可能激活 T 细胞，使其释放诱发炎症的分子（见原文图示）。尽管该机制尚未在毒葛皮疹中得到证实，研究者已经积累了强有力的证据，表明 CD1 系统驱动着其他人类皮肤疾病，包括蜜蜂或黄蜂蜇刺引发的红肿疼痛的包块，以及部分人接触尘螨后出现的皮疹。携带 CD1 的细胞还可能促进溃疡性结肠炎与克罗恩病的肠道炎症。
哥伦比亚大学的 T 细胞生物学家 Annemieke de Jong 表示，尽管研究者早在 1986 年就发现了 CD1 系统，但它在很长一段时间里"相当默默无闻"。数十年来，科学家专注于免疫系统如何借助病原体特有的肽来识别它们——这一过程需要另一类细胞表面分子，即主要组织相容性复合体（MHC）蛋白，来呈递这些碎片。但 CD1 正开始走出 MHC 的阴影。"这是一个重要的免疫系统，"哈佛医学院的细胞免疫学家 D. Branch Moody 说，他从 1990 年代起就一直在探究其运作机制。
该系统可能演化出来是为了识别分枝杆菌 ——包括结核病的病原体——通过识别它们为躲避依赖 MHC 的免疫细胞而分泌出的脂质。在微生物可能试图入侵身体的部位，包括呼吸道内膜、肠道和皮肤，装备了 CD1 的免疫细胞早已埋伏待命。所有 T 细胞中约有 10% 专门与这些哨兵细胞互动。大阪大学的免疫学家 Sho Yamasaki 表示，这个同时监视癌症的 CD1 系统"可能正在填补免疫的一道缺口或空洞"。
借助强大的工具，研究者最近更清晰地看清了这一关键免疫机制的运作方式：识别刺激 T 细胞的脂质的技术、经基因改造以表达人类 CD1 各种类型的小鼠，以及其他进展。"过去 5 年里，基本规则正在浮现，"Moody 说。他补充道，这项研究"充满了意外"。
这项工作可能带来临床回报。科学家已经找到了大量可能阻断异常 CD1 驱动反应的抑制剂，其中之一已在临床试验中接受评估。另一些研究者则试图激活 CD1 系统来对抗癌症、感染和其他疾病。例如，许多疫苗使用蛋白质或肽来提升人体的免疫防御，但加入能触发这一替代性监视系统的脂质，可以增强疫苗的效力。事实上，一种长期使用的佐剂（增强疫苗效果的物质）就被证明依赖 CD1 系统。
这项研究还在教给生物学家一些全新的免疫学知识。起初， "人们相信适用于 MHC 的规则也适用于 CD1，"莫纳什大学的结构免疫学家 Jamie Rossjohn 说。尽管这些脂质呈递分子的基因可能源自编码肽呈递型 MHC 的祖先基因，但该系统并非简单的复制品。南安普顿大学的免疫学家 Salah Mansour 表示，CD1 蛋白提供了一条"告诉 T 细胞出了问题的替代途径"。
研究为何如此困难
研究这一补充性免疫反应一直很困难。一方面，小鼠天然只携带人类细胞上四种 CD1 变体中的一种，这使得用它们作模型更加困难。此外，"脂质简直是一场噩梦，"Mansour 说。牛津大学的皮肤科医生 Graham Ogg 表示，与肽相比，脂质更难分离、鉴定和合成——甚至很难在化学品供应公司买到。它们麻烦到曾有一位知名科学家试图劝阻 Moody 专注于此。"你真的想在未来几十年里研究脂质吗？"那位研究者难以置信地问道。"我说，是的，"Moody 回忆道。
2009 年，研究者首次改造出能制造小鼠天然缺失的三种 CD1 形式的小鼠，推动了关于每种变体识别什么的研究。另一项重要技术进展是开发出四爪状合成分子，即四聚体（tetramers），它们携带特定抗原——即能触发免疫反应的物质，无论其为肽、脂质还是其他东西。这些四聚体使研究者能够精确定位特定 T 细胞识别哪些脂质，并分离出这些细胞。Rossjohn 说，它们的应用"改变了 CD1 领域"。
> "这个领域蓄势待发，即将爆发。"
> ——Graham Ogg，牛津大学
最近，一种新颖的实验室方法让研究者得以编出第一份 CD1 系统所监控脂质的完整目录。在这项研究中，现任职于德州生物医学研究所的免疫学家 Shouxiong Huang、Moody、Rossjohn 及同事从人类细胞中分离出四种 CD1。研究者随后将其所携带的脂质剥离下来，并用质谱鉴定这些被释放的分子。该团队 2023 年在《Cell》上报告称，CD1 系统追踪着 2000 多种脂质。
该研究还展示了 CD1 系统区别于 MHC 对应系统的一个新特征。"人们曾假定［CD1 系统］识别外来抗原，"Mansour 说。"这没错。但我们已经弄清楚，事情不止如此。"Moody 与同事证明，该系统还在追踪我们自身细胞产生的某些脂质。这种自我审视可能是一种预警机制。我们体内脂质的种类与丰度会在感染和癌症期间发生变化，而携带 CD1 的细胞可能对这些改变发出警报。"［体内］大多数种类的脂质都可能受到该系统的监视，"Moody 说。
两种截然不同的呈递方式
CD1 与 MHC 系统处理抗原的方式也不同。肽抗原嵌入 MHC 的一道凹槽中，但总有一部分会露在外面。T 细胞上相应的受体同时识别 MHC 分子与突出的抗原。这一分子层面的相遇激活 T 细胞，促使其行动。某些微生物的脂质抗原会嵌入 CD1 上类似的凹槽，并带有一个同样突出的庞大"头部"，使 T 细胞能够检测到这一蛋白-脂质组合。
但 de Jong、Moody、Rossjohn 及同事发现，另一些脂质会完全滑入 CD1 的缝隙，从 T 细胞受体看来似乎隐形。然而科学家发现，与这些"藏起脂质"的 CD1 相互作用的 T 细胞照样被激活了。Moody 说，这个结果如此出人意料，以至于"我们当时不敢写进论文"。科学家最终还是写了，于 2014 年将发现发表在《Nature Immunology》上。
对这类 "裸露"CD1 蛋白作出反应的 T 细胞出乎意料地常见。Moody 与同事在 2021 年的一项研究中发现，约 1% 的人类皮肤 T 细胞属于这一类别。"里面装的是什么脂质并不重要，"de Jong 说。
这些细胞对身体构成了明显的威胁。即便没有微生物威胁，它们也可能被激活并开始释放有害的免疫分子。或者如 de Jong 所说，如果它们不受约束，"我们所有人都会持续处于自身免疫状态。"
一道天然的安全锁
但科学家现在认为，我们的组织会产生大量免疫抑制分子，以阻止 CD1 驱动的细胞反应。这些分子包括广泛存在的细胞膜成分鞘磷脂（sphingomyelin）——它们嵌入 CD1 的关键凹槽中，大头朝外伸展，从而阻止 T 细胞与这些蛋白结合并被激活。
这一机制也解释了：为什么脂质抗原即便完全位于 CD1 结合槽内部、处于免疫细胞受体视野之外，仍能刺激 T 细胞。当某个脂质滑入凹槽时，会把原本占据那里的抑制分子挤走。于是，T 细胞便可以停靠到 CD1 蛋白上并被激活。Rossjohn 说，这些脂质"解除了天然的抑制"。
这种看似奇特的机制，可能也是毒葛之所以致痒的部分解释。 Rossjohn 与同事证明，漆酚的一种成分几乎完全把自己埋进了 CD1 的缝隙里。
抗原呈递细胞（ APC）上的 CD1 蛋白向 T 细胞展示来自病原体的脂质，以驱动保护性免疫反应；但它们也会对某些脂质作出反应，引发皮肤炎症。
免疫系统对漆酚反应的示意图。第一幅图显示手部和前臂出现炎症性皮疹。放大插图显示一个 T 细胞与一个抗原呈递细胞正在接触，周围环绕着较小的脂质分子。另一幅插图放大了两细胞间的接触面，展示脂质如何嵌入抗原呈递细胞上的 CD1 蛋白。T 细胞受体可通过接触 CD1 及其所持有的脂质而被触发；但有时由于脂质在蛋白中的所在位置而被隐藏，此时只有 CD1 参与接触。
（图示） N. Burgess/Science；（数据）PDB 2PO6；PDB 5J1A
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它到底有多重要？
以 CD1 为靶标的 T 细胞可能提供某些免疫优势。一旦反应被触发，这些细胞能迅速动员，有时在数小时内即可行动，而常规 T 细胞可能需要数天才能启动。"我们推测这些细胞将在感染早期发挥重要作用，"Huang 说。哈佛大学的免疫学家 Richard Blumberg 与同事还发现，脂质敏感的 T 细胞也有助于塑造免疫系统的发育，并影响我们对哮喘等炎症性疾病的易感性。
不过，科学家尚未确定 CD1 系统对我们的免疫防御究竟有多重要，Moody 说。无法制造某一关键类别 MHC 蛋白的人，往往在儿童期即死于感染。他说，CD1 系统可能没有同等的举足轻重。"没有它我们能活下去吗？这是个大问题。"
然而，它的有害效应却是确凿无疑的。秘鲁香脂（ Balsam of Peru）——一种有时存在于香水及其他产品中的芳香树脂——可通过结合 CD1 蛋白并促进 T 细胞活化，引起过敏性接触性皮炎，de Jong、Moody 及同事于 2020 年在《Science Immunology》上报告。其他研究表明，CD1 系统可以帮助花粉及其他刺激物触发两种炎症性皮肤病：银屑病与特应性皮炎。Ogg 指出，由 MHC 呈递的肽抗原对这些疾病仍然重要。但他怀疑，CD1 驱动的免疫反应将参与"多种乃至所有形式的炎症性皮肤病"。
蜂毒之谜 ：一场迂回的发现
Ogg、Moody 及其团队大约在十年前发现，蜜蜂和黄蜂的蜇刺同样会激起脂质反应，但其机制出人意料地迂回曲折。为研究昆虫毒液如何产生效应，科学家用化学方法将其脂质与蛋白质分离，但在培养皿中，两类分子单独都不能激起 T 细胞的反应。
在为该结果困惑了一年多之后，团队确定毒液的蛋白质部分含有名为磷脂酶（ phospholipases）的酶，它们会改变脂质。2015 年，该团队在《Journal of Experimental Medicine》上报告：当蜜蜂或黄蜂注入毒液时，磷脂酶会攻击皮肤中的天然脂质，产生可作为抗原并激发 T 细胞的分子。"一种外来酶能把一种自身脂质转变成具有免疫原性的东西，"Ogg 说。
相比 MHC，CD1 是更好的药物靶点
试图激活 CD1 系统、或平息它有时释放的异常免疫反应的研究者，比起针对 MHC 系统的科学家有着先天优势。MHC 蛋白有数千种版本，几乎每个人都因继承自父母的基因而拥有独特的组合。这意味着一个人的免疫系统几乎总会把他人的 MHC 全套视为外来物，从而为器官移植、细胞治疗乃至某些癌症疫苗制造障碍。这种多样性也意味着 MHC 药物很可能必须个体化定制。
相比之下，四种 CD1 蛋白只有少数几种变体。因此针对它们的药物应当具有广泛适用性，而 CD1 不相容在细胞治疗中也不必成为顾虑。
Moody、Rossjohn、Ogg 及同事目前正在他们开发的 CD1 阻断剂上开展动物研究，用于治疗皮肤病，该团队正在寻找能帮助将这些化合物推进到临床试验的生物技术或制药合作伙伴。制药公司也在研发各自的抑制剂。2022 年，辉瑞完成了一项 1 期临床试验，测试一种在特应性皮炎患者中阻断某一型 CD1 的抗体。该公司此后搁置了这一分子，但未说明原因。另一家公司 Immunocore 设计了双特异性抗体，可同时结合 CD1 并刺激 PD-1——一种抑制 T 细胞的蛋白。Ogg 说，这种策略可能比单纯阻断 CD1 更有效。不过该公司尚未启动该策略的任何临床试验。
唤醒 CD1 去打癌症
其他科学家一直试图增强 CD1 系统刺激 T 细胞的活性，以治疗癌症。过去 20 年间，数十项在癌症患者中开展的临床试验测试了源自海绵的脂质 α-半乳糖基神经酰胺（alpha Galactosylceramide，简称 alpha GalCer）的前景：它结合免疫哨兵细胞上的 CD1，刺激特定 T 细胞。被激活的 T 细胞随后直接攻击肿瘤，或促使其他免疫细胞采取行动。在啮齿类动物中，一定剂量的 alpha GalCer 能让肿瘤消融，但在人体中的结果始终不尽如人意。"这种治疗是安全的，但疗效不佳，"Mansour 说。
科学家还在研究，输注能识别癌症特征性脂质的 T 细胞是否对患者有帮助。IRCCS San Raffaele 科学研究所的免疫学家 Giulia Casorati 与 Paolo Dellabona 及同事精确定位了一种名为 mLPA 的脂质——它在白血病细胞中常见，而在对应的健康细胞中罕见。在 2021 年发表于《Nature Communications》的一项研究中，研究者为 T 细胞装上了能结合由某一 CD1 变体呈递的 mLPA 的受体。
> "大多数种类的脂质都可能受到该系统的监视。"
> ——D. Branch Moody，哈佛医学院
该团队发现，接受 mLPA 靶向 T 细胞的白血病小鼠，存活期比对照动物最长延长三分之一。Dellabona 说，这种方法的一个优点是，大多数器官不产生该版本的 CD1，因此输注的 T 细胞不太可能发动广泛的攻击。研究者已经鉴定出更多能识别癌细胞脂质的 T 细胞受体，并迫不及待地想启动人体研究。"我们明天就能开始试验，"Casorati 说。但他们一直没能找到资金。
MiNK Therapeutics 公司正在测试输注来自健康供者的脂质靶向 T 细胞，有时与被称为检查点抑制剂的免疫疗法联合使用。在 2025 年癌症免疫治疗学会年会上，其研究者公布了一项 1 期临床试验的结果：34 名患有多种实体瘤的患者接受了这些细胞。输注未产生预期之外的副作用，并在 9 名患者中阻止了癌症进展。研究者目前正在结直肠癌和胃癌中开展更大规模的该策略研究。
疫苗的下一站
疫苗研发者也在搭上 CD1-脂质这趟车。一些疫苗含有角鲨烯（squalene）——一种最初取自鲨鱼肝油的脂质——作为通用佐剂，而研究者最近才证明它会激活 CD1 系统。如今，Yamasaki 及同事正试图利用 CD1 系统开发一种基于脂质的结核病（TB）疫苗。在一项早期测试中，他们给猴子施用一种名为 TMM 的脂质——它是包裹结核杆菌及其近亲的细胞壁成分——以确定它是否能预防感染。
德州农工大学的免疫学家 Moriya Tsuji 及同事瞄准的是另一种预防方式：广泛激活免疫系统以对抗病毒。他们对 alpha GalCer（最初针对癌症测试的海绵脂质）进行了升级，评估了 100 种该分子的修饰版本，以锁定一种对 T 细胞受体吸引力更强的 7DW8-5。"它与受体的结合能力比 alpha GalCer 强 7 到 8 倍，"Tsuji 说。正如研究者所期望的，它激起了"非常强烈"的抗病毒反应。
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