科学网—Glycos论文|华中科技大学董海教授团队：化繁为简，“一锅法”实现糖基高效偶联，精准构建硫苷格列净骨架

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2026-10-14 11:04

| 系统分类: 科研笔记

研究论文：2026年5月，华中科技大学董海教授团队在Glycoscience & Therapy发表题为“Pd-Catalyzed Direct S−C Cross-Coupling with Glycosyl 1-Thioacetates to Synthesize Thioglucoside Analogues of Gliflozins”的文章。

原文出处：《Glycoscience & Therapy》

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.glycos.2026.100051

第一作者：张国慧、朱小宝

通讯作者：董海(hdong@mail.hust.edu.cn)，冯广京(fengguangjing@htu.edu.en)

通讯单位：华中科技大学化学与化工学院，河南师范大学化学化工学院 导语

硫苷衍生物（含S-C键的糖苷）因其对酸和酶水解的优异稳定性，在医药研发领域（特别是作为SGLT2抑制剂类降糖候选药物）中展现出巨大的潜力。然而，传统的S-C偶联方法通常依赖繁琐的多步操作，或者需要消耗大量高昂的钯催化剂（如PdG3-XantPhos），导致制备成本居高不下。本研究旨在开发一种兼具经济性与环保性的“一锅法”S-C交叉偶联策略，为极具潜力的格列净类硫苷类似物（TAGs）的规模化合成铺平道路。该项创新工艺不仅为新型降糖药核心骨架的高效制备提供了关键技术支撑，也为致力于药物化学与转化医学的科研工作者在创新药开发中提供了极佳的参考。

图1.文章内容总览

全文解读

研究亮点与创新点：

1. 克服多步合成易产生副反应的缺点，开发出“一锅法”直接S-C偶联的高效合成策略

传统S-C偶联需先制备游离糖基1-硫醇，步骤繁琐且易生副反应。本研究通过精细调控反应动力学，仅需低负载量的PdG3-XantPhos催化剂（2-4 mol%）和廉价碱K2CO3，即可在50℃温和条件下，实现糖基1-硫代乙酸酯与芳基碘化物的直接高效偶联，产率高达88-96%。该策略大幅简化了操作，实现了原子经济性飞跃。

2. 打通“萃取-结晶-循环”的闭环回收工艺，大幅降低昂贵钯催化剂的使用成本

针对PdG3-XantPhos催化剂价格高昂的产业化痛点，团队开发了极其简便的回收策略。反应后利用绿色溶剂乙酸乙酯萃取，产物重结晶析出，含钯母液浓缩回收乙酸乙酯后直接用于下轮反应。连续5次克级循环后，累计产物收率仍高达93%，催化剂总净消耗量降至不足1 mol%，极大降低了生产成本。

3. 突破复杂底物的空间位阻瓶颈，成功合成多款SGLT2抑制剂类降糖药的核心硫苷前体

为验证该工艺的实用价值，团队将其成功应用于结构复杂的硫苷SGLT2抑制剂合成中。仅需微调反应条件（6-8 mol%催化剂，4-6 h），即可高收率（82-88%）制备出卡格列净、达格列净、恩格列净及贝格列净等多款明星降糖药的核心硫苷类似物前体。结合后续脱乙酰化反应，能够近乎定量地（如99%收率）获得最终活性药物分子。

主要研究内容：

1. 反应条件的精细优化

在“一锅法”体系中，如果偶联反应速率慢于底物的选择性脱乙酰化速率，体系内就会发生严重的乙酰基迁移副反应导致产率降低。研究团队以全乙酰化葡萄糖基1-硫代乙酸酯（化合物1）和对甲基碘苯（化合物a）作为模型底物进行了系统的条件筛选。团队最初在四氢呋喃（THF）溶剂中进行尝试，但由于无机碱的溶解度较差，反应几乎停滞。随后将溶剂替换为极性更强的DMF，并在50℃下反应2小时，最终确立了最佳条件。在优化条件下，仅需加入1.8当量的K2CO3作为碱，以及1.1当量的芳基碘化物和低至2 mol%的PdG3-XantPhos催化剂，该体系就能在显著抑制脱乙酰化副反应的同时维持极高的偶联速率，最终目标产物收率稳定在93%。

图2. 提出的反应方法和可能的副反应

2. 底物拓展与复杂药物核心骨架合成

在确立最优条件后，团队对反应的普适性进行了广泛考察。结果表明，该方法对含有不同取代基的芳基碘化物表现出极佳的底物耐受性，产率高达88-96%；而对于各类不同的糖基1-硫代乙酸酯底物，也能获得71-88%的优异产率。特别地，当芳基碘化物带有强吸电子的硝酸酯基团时（底物h），尽管反应活性有所下降，但在将催化剂用量增至4 mol%并延长反应至4小时后，依然获得了91%的高分离产率。

基于此，团队进一步向复杂的硫苷SGLT2抑制剂（格列净类药物的硫苷类似物）发起挑战。这类分子已被证实具有与其模拟的格列净药物类似的SGLT2/1抑制活性。针对空间位阻较大的底物，通过微调反应参数：对于卡格列净、舍格列净和达格列净硫苷类似物的前体合成，使用6 mol%钯催化剂反应4小时（产率82-87%）；而对于空间要求更苛刻的恩格列净和贝格列净硫苷类似物前体，使用8 mol%钯催化剂反应6小时（产率88%）。随后，以贝格列净类似物为例，通过Zemplen-Dong脱乙酰化条件（NaOH/MeOH），最终以高达99%的定量收率获得了目标降糖活性分子。

图3. 糖基1-硫代乙酸酯与各类芳基碘化物的直接S-C偶联及在降糖药前体合成中的应用

3. 绿色工业化探索与催化剂循环利用

PdG3-XantPhos催化剂价格高昂，为提高工业实用性，团队巧妙利用该催化剂在DMF与乙酸乙酯中溶解度良好且活性不减的特性，设计了闭环回收方案。团队开展了2.5 mmol级别的克级放大反应，为了确保糖基硫代乙酸酯底物被完全消耗，体系中投入了2.0当量的芳基碘化物。反应结束后，利用绿色溶剂乙酸乙酯对体系进行萃取分离，目标偶联产物顺利通过重结晶以纯净的白色晶体析出（首轮收率85%）。而萃取所得的母液（富含活性钯催化剂及过量的未反应芳基碘化物）经浓缩后，直接作为催化液投入下一轮全新反应中。这一循环操作连续稳定运行了5轮，消耗了10.6 mmol的糖基底物，最终累计获得了9.9 mmol的目标产物，总产率高达93%。经过这5次高效循环，昂贵钯催化剂的总负载量被极度摊薄，降至不足0.9 mol%，从根本上证实了该方法的绿色工业化潜力与巨大的成本优势。

图4. 钯催化剂循环5次的直接S-C偶联反应工艺及提取纯化流程图

局限性与展望：

1. 底物适用范围的局限性限制了更广泛的应用：本方法虽然在多种芳基碘化物上取得了优异的偶联效果，但目前的底物适用范围仍严格局限于芳基碘化物体系。该反应未能成功涵盖更为常见或成本更低的芳基氯化物与芳基溴化物，这一底物范围的局限性在很大程度上限制了该全新合成策略在实际应用中的灵活性与拓展潜力。

2. 主溶剂DMF带来的“绿色”争议与环保挑战：本研究虽然在催化剂的循环利用上取得了突破，但不可忽视的是，主反应高度依赖的溶剂N,N-二甲基甲酰胺（DMF）在业界被广泛记录为“不够环保”的溶剂。如果在未来的工业级的大规模生产中，无法实现对DMF溶剂的完全、高效回收与循环再利用，那么仅仅因为催化剂可回收便将目前的合成工艺直接打上“绿色方法”的标签，仍将引发较大的争议。

3. 催化剂回收分离策略对较大反应规模的依赖：本研究提出并成功验证的钯催化剂高效分离与循环回收策略，在实际操作中存在明显的规模依赖性。该回收策略需要反应在一个相对较大的规模下进行，这是因为只有在较大的反应体系中，目标产物才能实现高效的重结晶，进而完成与钯催化剂的有效物理分离。这种对操作规模的要求，极大地限制了该回收策略在小量级实验室规模反应中的实际可应用性。

结论：

本研究开发了一种原子经济、步骤简捷的S-C交叉偶联策略，在昂贵贵金属催化剂的工业化循环利用上取得了实质突破。该工作为新型SGLT2抑制剂类降糖药物的高效合成提供了强大的技术平台，具有显著的工业化潜力。

Glycoscience & Therapy创刊于 2024 年 9 月 28 日，是国内首本国际糖科学方向开放获取期刊，由中国科学院上海药物研究所（SIMM）、中科中山药物创新研究院（ZIDD）联合主办，KeAi 科爱出版运营，为糖科学交叉领域旗舰刊。主编由全球糖科学领域顶尖学者Peter H. Seeberger教授与丁侃研究员联合领衔，邀请32名糖化学、糖生物学和糖类药物研发等全球领域的知名专家担任荣誉主编、副主编、执行主编、编委会委员，区域分布亚洲、欧洲、美洲、大洋洲。亚洲：22 人；欧洲：7 人；北美洲：1 人；南美洲：1 人；大洋洲：1 人，汇聚海内外数千名糖科学研究者共建学术平台。

期刊专注糖链（生命第三条链）全链条研究，接收原创基础研究、临床转化论文、方法学文章、综述、短讯、研究视频；覆盖糖合成、糖结构解析、糖组学、糖免疫、糖肿瘤、神经糖生物学、糖药物、糖生物信息、AI 糖科学等交叉方向。作为糖科学研究的国际交流与合作平台，本刊重点关注但不限于糖链制备（化学合成和/或生物制造）、糖链结构解析（糖/糖蛋白组学等）、糖链功能研究和糖类诊疗手段开发等方向，涵盖糖科学、材料学、纳米技术、人工智能、生命科学、药学、生物制品学、临床医学和转化医学等不同学科领域，促进学科的交叉与融合。

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