大脑如何衰老？全球首个灵长类全生命周期脑细胞图谱出炉

大脑如何衰老？全球首个灵长类全生命周期脑细胞图谱出炉

人为什么会老？同样步入高龄，为什么有人思维依旧清晰敏捷，有的人却早早出现认知衰退。这个很多人心生疑惑的问题，长久以来，科学界始终没能给出足够清晰的答案。

近日，西安电子科技大学联合基因组多维解析技术全国重点实验室、吉林大学人畜共患传染病重症诊治全国重点实验室等单位，历时数年攻关，成功绘制出全球首个覆盖全生命周期的食蟹猴脑多模态细胞图景，系统解析了灵长类脑衰老的细胞调控规律及其与脑疾病的关联。相关成果发表在《细胞》上。

“整个研究中最不确定的是，这么复杂的数据最后会不会只是一堆零散现象，能不能形成一个清晰的生物学故事。”承担该研究核心数据分析工作之一的论文共同第一作者、西安电子科技大学生命科学技术学院联合培养博士研究生马雯回忆，面对近300万个细胞核带来的海量数据，她和团队反复识别、比对与拼接，直到一个反复出现的信号排除了偶然可能，这让他们有望揭开大脑衰老的秘密。

三重空白

在这项研究之前，学界已经发现大脑衰老不是单一事件，而是很多过程一起慢慢变差，这些变化还和阿尔茨海默病等神经退行性疾病有交叉。但真正卡住研究者们的，是三重空白：一是缺少覆盖全脑、多区域、单细胞精度的系统数据；二是缺少一种既接近人类又能被完整追踪终生的实验模型；三是过去大多只看到“哪些基因表达变了”，却不知道更上游的调控开关是不是也同步变化了。这个“开关”，可以理解成决定基因该不该被打开、打开多大的一段DNA片段，专业上叫“调控位点”。

“我们想要补的，正是这些空白。”马雯说。团队选定食蟹猴为主要研究对象，一种在脑组织结构和分子机制上更接近人类的灵长类动物，以23只雌性个体、8个脑区，同步开展两种单细胞组学测序，第一次把“全生命周期”真正落进了数据里。其中，28岁以上的食蟹猴已达人工饲养寿命极限，极为罕见，为解析极端长寿背后的分子基础留出了一扇从未被打开过的窗口。后续跨物种比对也证实：食蟹猴的正常衰老过程与人类存在相当程度的转录相似性，同时能与阿尔茨海默病的分子机制明确区分。该项研究不是简单地“替代人”，而是理解人类正常大脑衰老机制的近似模型。

“我主要负责大规模单细胞核ATAC-seq，以及snRNA-seq和snATAC-seq的整合分析。”马雯解释道，一种技术看“哪些基因被打开或关上”，另一种看“染色体上哪些区域被松开、允许被读取”，两者对照，才能既看到结果，又看到结果背后的开关。从近300万个细胞核里识别细胞类型、比较年龄变化、联系脑区与疾病风险——相当于在一座从未被测绘过的城市里，独自画出第一版街道图。

读懂 48万余个细胞

“直接数差异基因数量，就像数一个房间里有多少盏灯坏了，这个数字有用，但它不告诉你坏的是小夜灯，还是总电闸。”马雯说。因此，团队侧重一种衡量细胞整体转录扰动强度的方法，能捕捉到“变化集中在关键功能网络”这种单纯数基因数量看不出来的信号。

由此，也打破了神经元数量“看似稳定”的表象：许多神经元内部的转录状态早已被悄悄重塑，突触信号、蛋白折叠、能量代谢等程序都在改变。“就像一台机器，从外面看还在正常运转，但内部的齿轮、管路都在磨损，运行系统却已经老化。”更让人意外的是，这种剧烈重塑集中发生在青年迈向中年的阶段，远早于人能察觉到的功能衰退。

团队发现，前额叶皮层里参与突触形成的关键信号在衰老中普遍下调。“不只是某个神经元内部变老了，而是神经元之间联系彼此、维持突触的语言变弱了。”另一个信号发生在大脑里负责“打扫卫生”的小胶质细胞，它分泌的抑炎信号也明显减弱。团队由此提出一个尚待验证的假说：髓鞘受损压低抑炎信号，炎症控制变差后又反过来影响髓鞘维护，三者可能构成自我强化的恶性循环。

沿着这条线索深挖，脑深处那片常年被忽视的脑桥与延髓区域，在细胞比例、转录扰动、髓鞘谱系、细胞通讯等多个完全独立的分析维度里反复出现，成为衰老负担最重的区域。“最开始我们可能会预期前额叶、海马这些和认知更直接相关的区域最突出，”马雯说，但不同分析方法都指向同一个区域，它不像是某一个指标偶然高。这不是某一细胞的孤立损伤，而更像“整个交通系统同时出问题”。这意味着未来干预可能需要组合手段，而非单靶点药物。

团队还发现，衰老不是简单地把所有的灯“调亮”或“调暗”，而是在不同细胞、不同脑区里重新布了一套线路。一个格外能说明问题的例子是：同一个小胶质细胞相关基因，附近有好几个“开关”可以控制它，其中一个开关在前额叶皮层，随年龄增长稳定地被“调灭”，而另一个开关在脑桥和延髓，却是先“调暗”、后又“调亮”的轨迹。“这说明基因调控不是‘一个基因一个开关’，而是‘一个基因有好几个开关，不同房间用不同的那一个’。”

更值得关注的是，一处与阿尔茨海默病风险直接相关的开关，在海马的小胶质细胞里随年龄逐渐被“调灭”，却在脑桥和延髓的同类细胞中越调越“亮”。“这提示我们，疾病易感性可能来自风险位点和局部脑区环境的交互，而不是风险位点本身单独决定一切。”

面对如此庞杂的证据体系，马雯和团队没有依赖单一分析下结论，而是让细胞比例、整体转录扰动、细胞通讯、调控变化、跨物种比较这些结果彼此印证。最终，团队系统识别出48万余个细胞类型特异的基因调控“开关”，为后续研究提供了一份前所未有的精细数据。

人类衰老认知推进一大步

团队跨物种比对还证实了一个打破常识的结论：阿尔茨海默病的分子病变机制，并非正常大脑衰老的加速版本，而是一套完全独立的病变通路。这也解释了为什么单纯延缓衰老，无法真正阻断神经退行性疾病的发生发展。研究还发现，雌性食蟹猴的大脑衰老分子变化比雄性更突出，这与临床上女性阿尔茨海默病发病率更高的现象高度吻合。

主题：研究