增加狼疮风险的基因变异为何广泛存在
红斑狼疮是一种严重的自身免疫性疾病。
本报讯 红斑狼疮是一种严重的自身免疫性疾病，令人意想不到的是，全球约70%的人口都携带着一种增加患病风险的基因变异。为什么这种看似有害的变异没有被自然选择淘汰？一个研究团队提出，它之所以如此广泛地存在，是因为这种变异还能增强人体对病毒的抵抗力。9月11日，相关研究成果发表于《美国人类遗传学杂志》。
“这是一篇很棒的论文，解决了许多人感兴趣的问题。”美国芝加哥大学的Luis Barreiro说，一项研究能够从这么多不同的角度探讨这种进化权衡，“实属罕见”。
在自身免疫性疾病中，那些通常保护人体免受病毒和其他外部威胁的分子与细胞反应变得过度活跃，并错误地指向自身组织。一些基因的进化轨迹显示出二者之间存在权衡的迹象。例如，研究人员在19号染色体上鉴定出一种基因变异，后者与结核病风险升高有关，同时也与较低的自身免疫性疾病风险有关。
美国辛辛那提儿童医院医疗中心的Leah Kottyan很好奇，一种名为干扰素调节因子7（IRF7）的基因是否也存在类似的权衡。这种基因编码的蛋白质会对细胞内的外来遗传物质（感染的标志）作出反应——通过与细胞的DNA结合，帮助产生I型干扰素，后者是能够触发免疫反应的另一种蛋白质。红斑狼疮患者血液中这些干扰素水平较高，其中某些版本的IRF7与更高的患病风险有关。与此同时，缺乏功能性IRF7拷贝的人似乎更容易感染新冠病毒等病毒。
为寻找与风险相关的基因变异，Kottyan和同事首先分析了一项国际研究的遗传数据，包含数千名红斑狼疮患者和数千名健康对照者。他们尤其关注一种与红斑狼疮相关的常见变异——在数据集中，多达98%的东亚人携带该变异，而非洲裔人群的比例仅为40%。“它真的非常普遍，这让我们感到惊讶。”Kottyan说。
为评估人类携带这种变异的历史，研究人员分析了一组跨越数万年的古人类DNA数据集，并发现它早在1.2万年前就已高频率出现。“据我们所知，它至今仍存在。”论文作者、辛辛那提儿童医院医学中心的Matthew Weirauch表示。
对各种人类细胞进行的实验室研究表明，这种变异对细胞免疫反应有直接影响。例如，研究人员发现，它能够使基因编码的蛋白质更好地与细胞核内的DNA相结合，并有效启动干扰素的产生。
研究人员还在实验室小鼠身上研究了这种变异的影响。利用基因编辑工具CRISPR，他们调整了小鼠的IRF7，使其与人类红斑狼疮相关版本的序列相似。当给予小鼠一种能引发自身免疫性疾病的化学物质时，基因编辑的小鼠比普通小鼠产生了更多的自我攻击性抗体。但基因编辑小鼠似乎对一种被称为VSV的标准实验室病毒具有更强的抵抗力，能够比普通小鼠更快地清除肺部的病毒。
“这项研究令人信服地表明，这种基因变异会特异性地增强I型干扰素信号传导，这既增加了患红斑狼疮的风险，也可能增强对病毒的抵抗力。”德国汉堡大学的Tobias Lenz表示，该变异出现在不同人群中的频率差异值要进一步研究，因为“这可能表明不同种族的抗病毒免疫反应不同”。
Barreiro提醒说，事实上，从现有数据来看，这种变异究竟何时以及为何在人类中变得更常见尚不清楚。
英国剑桥大学的Adrian Liston补充说，还需要更多研究来确定这种变异何时有益、何时无益。“这只是感染和免疫之间的一种简单权衡，还是有更复杂的关系？例如，这种变异是否有助于对抗病毒感染，却不利于对抗细菌感染。”
Kottyan表示，IRF7并不是影响干扰素生成和红斑狼疮风险的唯一基因，团队希望对其他基因展开研究。（文乐乐）
相关论文信息：
https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2026.08.016