科学网—科学家发现T细胞攻击白血病的隐藏方式
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2026-8-9 14:17
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科学家发现T细胞攻击白血病的隐藏方式
据美国得克萨斯大学M. D. 安德森癌症中心(UNIVERSITY OF TEXAS M. D. ANDERSON CANCER CENTER)2026年8月8日报道( https://scitechdaily.com/scientists-discover-a-hidden-way-t-cells-attack-leukemia/ )，全基因组筛查确定CD64是一种非传统形式的T细胞介导的白血病杀伤的关键因素。T细胞可能使用以前未知的CD64依赖途径来攻击急性髓系白血病。
T细胞通常被认为通过一个完善的分子识别系统来识别癌症。然而，当研究人员从急性髓系白血病（acute myeloid leukemia简称AML）细胞中去除该系统的关键部分时，免疫细胞继续杀死它们。这一意外的结果促使德克萨斯大学MD安德森癌症中心的科学家们发现了一种替代途径，T细胞可以通过该途径攻击这种侵袭性血液癌症。相关研究结果已经在《美国国家科学院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences简称PNAS）发表——Reference: “CD64 enables TCR-dependent, MHC-independent CTL cytotoxicity of AML cells” by Kapil Saxena, Shao-Hsi Hung, Esther Ryu, Yulun Chiu, Casey Bermack, Ke Pan, Chunhua Shi, Priscilla Ortiz, Shailbala Singh, Marina Y. Konopleva and Cassian Yee, 13 July 2026, Proceedings of the National Academy of Sciences.DOI: 10.1073/pnas.2601232123. https://doi.org/10.1073/pnas.2601232123
该研究由黑色素瘤医学肿瘤学教授Cassian Yee医学博士和Yee实验室前成员Kapil Saxena医学博士领导。他们的发现表明，即使在没有通常的识别机制的情况下，T细胞也可以通过涉及CD64蛋白和完整T细胞受体（T cell receptor简称TCR）的途径识别和破坏AML细胞。
Yee说：“通过追踪一个简单的、无法解释的观察结果，我们挑战了关于T细胞如何识别和杀死肿瘤细胞的基本假设。探索非传统事物的自由是推动创新的动力，这一相反的发现就是一个例子，对克服白血病和其他癌症的免疫抵抗具有广泛的意义。”
AML往往逃避免疫识别
AML起源于骨髓，可迅速发展。靶向药物和干细胞移植改善了一些患者的治疗，但复发和治疗耐药性仍然很常见。
癌症细胞可以通过减少或消除被称为主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex简称MHC）的蛋白质来逃避免疫攻击。这些分子通常显示识别信号，帮助T细胞区分其靶标。
在传统模型下，T细胞利用其TCR识别MHC分子提供的癌症相关肽。因此，研究人员预计，从AML细胞中去除MHC将使它们对T细胞不可见。
T细胞在不识别MHC的情况下死亡
这一预测并不成立。活化的T细胞仍然有效地破坏缺乏MHC的AML细胞。这种效应出现在几个AML细胞系和主要患者样本中，包括来自复发性疾病和携带高风险突变的癌症的细胞。
由于自然杀伤（natural killer简称NK）细胞可以在不依赖MHC的情况下攻击目标，研究人员首先研究了NK相关通路是否起作用。禁用几种已知的NK细胞机制并没有阻止T细胞杀死白血病细胞。
MHC要求的缺失也表明TCR可能是不必要的。然而，当研究人员从T细胞中去除TCR时，它们消除AML细胞的能力消失了。
这些发现揭示了一种意想不到的机制：T细胞仍然需要一个完整的、激活的TCR信号系统，但它们可以靶向白血病细胞，而不需要长期以来被认为对T细胞活性至关重要的传统MHC识别途径。
CRISPR筛查可识别CD64
在排除了几种已建立的免疫途径后，研究人员使用全基因组CRISPR筛查来寻找缺失的成分。他们对AML细胞进行了基因改造，反复将其暴露于T细胞中，并发现了使一些白血病细胞存活的变化。
筛查指向CD64，这是一种常见于早期髓系细胞的受体，以及参与干扰素γ信号传导的基因。当CD64被去除时，AML细胞对T细胞攻击产生了抵抗力。将CD64添加到通常具有耐药性的白血病细胞中会使它们更容易受到攻击。
第二种免疫途径出现
这些实验共同揭示了一种以前未知的T细胞介导的杀伤形式，它依赖于CD64和活化的TCR，但绕过了传统的MHC识别。这一额外的途径可能有助于解释为什么AML对干细胞移植特别敏感，干细胞移植是一种基于免疫的治疗方法，供体免疫细胞可以攻击剩余的白血病。
研究人员现在正在努力确定CD64如何与TCR信号机制相互作用。未来的研究将探讨这种机制是否可用于加强AML和其他潜在癌症的T细胞治疗。
这项研究得到了美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)、美国临床肿瘤学会征服癌症青年研究员奖(American Society of Clinical Oncology Conquer Cancer Young Investigator Award)、得克萨斯州癌症预防研究所（Cancer Prevention and Research Institute of Texas简称CPRIT）和T细胞治疗计划（Program for T Cell Therapy简称ProTCT）的支持，该研究也是德州大学MD安德森战略研究发展计划{UT MD Anderson’s Strategic Research Initiative Development (STRIDE) program}的一部分。
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