扎根西南山间，这座大科学设施迎来新起点
扎根西南山间，这座大科学设施迎来新起点
云南昆明，玉案山花红洞。清晨七八点，山间的饲养区里准时响起轻快的音乐。3000多只实验猴在这里醒来，吃下当天第一顿营养早餐。饲养员开始一天三次的巡栏，观察每只猴的精神状态、有没有生病。
这座像公园一样的园区，是中国科学院昆明动物研究所（以下简称昆明动物所）模式动物（灵长类）表型与遗传研究国家重大科技基础设施（以下简称“灵长类设施”）的所在地。
这个在“十二五”期间部署建设的国家重大科技基础设施项目，除了在昆明建设的灵长类设施，还在河北涿州建设了猪表型与遗传研究设施，形成了一个横跨南北、涵盖猪和灵长类等大动物的综合性大科学设施体系。
10月22日，模式动物表型与遗传研究国家重大科技基础设施整体通过国家验收，我国在大动物表型与遗传研究领域有了国际先进的大型综合研究平台。
从2012年启动申报，到2026年通过验收，这条路走了十余年。正如中国科学院昆明分院院长、灵长类设施建设工程总指挥姚永刚所说：“十多年磨一剑，现在磨好了，质量还可以，接下来需要武艺非常高强的侠客，仗剑走天涯。”
“大师兄”入驻花红洞
灵长类设施建设于昆明动物所在昆明西郊的玉案山花红洞园区。
该所前辈们于1961年春迁址于此，在草木葱茏间开启了创业维艰的岁月。上世纪60年代，这里曾承担国家重大科研任务，开创我国灵长类生物学研究先河。
“一代人有一代人的担当。”姚永刚感慨道。上世纪七八十年代，研究所面临学科重点发展方向的转型，但一直没有停止应用灵长类动物探索构建医学模型的努力。
昆明动物所花红洞园区旧照。
在当前的医药研发创新实践中，一个严峻的问题日益凸显：大鼠和小鼠等啮齿类实验动物被广泛用于人类疾病模型构建，但由于其遗传、生理、代谢，特别是神经系统与人类差异巨大，基于啮齿类的脑疾病模型研究临床转化率不足1%。
“目前有200多种阿尔茨海默病（AD）的小鼠模型，但没有一个能完整模拟人类发病的过程。”灵长类设施建设总工艺师毛炳宇解释，啮齿类动物的遗传、生理、代谢，特别是神经系统与免疫系统，与人类差异巨大。很多在小鼠身上有效的药，一到人身上就失败了。
昆明动物所研究员胡新天长期从事脑疾病模型研究，他说得更直白：“AD学者用小鼠模型研究出了好多药，在小鼠身上效果都非常好，但是到了人身上基本无效。”原因在于，小鼠根本不会得AD，把人的疾病基因转到小鼠身上，模型本身已经失真。
而猕猴、食蟹猴等非人灵长类在基因组成、脑结构、生理生化代谢、免疫反应等方面，与人类高度相似。昆明动物所曾在饲养的猴群中发现一只“自发性”帕金森病症状的食蟹猴，症状和人类患者高度相似，进一步检查发现它脑子里也出现了和人类帕金森病一模一样的病理变化。
正是基于这些“替身”的独特属性，国家在“十二五”期间部署建设了这座专门面向灵长类动物的大科学设施。曾经在《西游记》中，护佑唐僧西行取经的“大师兄”，如今走进国家大科学设施，承担起为疾病研究“探路”的新使命。
设施主要建设有模式动物生产与培育、表型分析、遗传分析、信息处理与智能自动化管控等4个系统，目标是实现对灵长类动物从分子到细胞、从组织到整体、从胚胎发育到成体行为的全尺度研究。
当图纸变成“猴子科学城”
把概念性的设计变成一砖一瓦的现实，并不容易。“我们科研团队既往接受的主要是分子生物学等方面的训练，缺少大工程建设方面的训练。”姚永刚回忆，面对立项初期的质疑与资金压力，建设团队始终坚定信心，全力投入，最终推动项目落地，在建设过程中，还要面对各类突发情况的冲击，经常“一分钱掰成两分钱使”。
比如，园区绿化尽量用本地树种，建设时尽可能保留下前辈们种植的柏树，形成“四梁八柱”；种植美人梅，取“梅花香自苦寒来”之意，设施要解决国家燃“眉”之急；种植滇中无患子，寄寓园区安全无患、科技无患、解决国家心腹之患。
但在关键处，他们舍得花钱。
很多关键设备国外也没有现成的，或价格高昂，或面临技术封锁。为此，设施工艺团队与国内科研院所、企业携手，打响了一场关键设备的“国产替代”破壁之战。
他们与中国科学院自动化研究所联合研发了国际首台，可用于灵长类动物的大尺度磁纳米粒子-计算机断层扫描融合成像系统MPI-CT，实现纳摩尔级成像灵敏度；自主研发了基于触摸屏的计算机灵长类认知测试系统；委托中国科学院苏州生物医学工程技术研究所，定制研发灵长类实验动物代谢舱，实现了核心设备的全面国产替代。
MPI-CT融合成像设备。
就连磁共振成像设备，团队也调研了一年多，最终决定支持国产，与联影医疗合作开发了首台非人灵长类动物磁共振设备uMR NX 3.0T，并编订了扫描操作白皮书。双方的长期合作，带领我国的动物磁共振水平走向国际领先。
uMRNX磁共振成像系统。
2023年9月26日，灵长类设施通过工艺验收。其实验动物饲料生产能力、灵长类动物行为表型数据测定能力、灵长类动物胚胎操作能力、影像分析能力等优于批复要求。遗传操作分系统中，卵胞质内单精子注射受精率、显微注射胚胎存活率及胚胎移植怀孕率等重要指标，处于国际先进水平。
依托“边建设、边运行”的模式，灵长类设施在试运行期间已产出系列重要成果。2023年，由设施团队吴东东等牵头发起的“国际灵长类基因组计划（PGP）”，在《科学》杂志以专刊形式报道了PGP一期研究成果，公布了27个灵长类物种的基因组数据；首次发现灵长类动物杂交成种事件；构建了人类疾病基因在灵长类动物基因组中的变异图谱及潜在功能预测模型。
这些发现，对灵长类动物保护与资源开发利用，特别是疾病动物模型研究等，提供了重要数据基础与理论依据。
此外，团队还发现了世界首例自发帕金森病食蟹猴；通过严密病理分析，证明了衰老猕猴会自发AD，澄清了国际学界“猴是否得AD”的争议；长臂猿演化与“长臂”之谜发表于《细胞》等。
依托设施，科研团队目前还在开展猕猴ENCODE 计划、猕猴BioBank 工程、灵长类表型组计划、以及PGP II期研究计划等。
“超级大脑”与“数字猴”
设施的四大系统中，信息处理与智能自动化管控系统被称作“超级大脑”。刘书博士毕业于荷兰阿姆斯特丹大学，主要从事脑磁共振影像和大规模人群队列研究。2024年4月，他加入昆明动物所，依托设施成立研究团队。
“猴设施最吸引我的，首先是它的资源。”刘书说。开展人类研究时，很多发现往往只能提出“可能”，而要进一步验证这些发现，实验猴提供了重要的研究模型。设施拥有规模化的猴群资源和可控的饲养环境，同时配备专业的兽医和技术人员，可以完成从动物管理到磁共振扫描的全流程，“我可以很好地开展研究工作”。
他目前正在开发一套人工智能系统，用以自动评估猕猴在自然社交场景下的行为模式。“单只实验猴的行为相对容易分析，但猴是群居动物，一个笼舍里往往生活着一个家族，视频画面中还经常存在相互遮挡的情况，同时需要对多个个体进行持续追踪，难度会大幅增加。”
目前，这套系统已经能够从视频中自动识别猕猴的轮廓，团队正在进一步攻关关键点检测和多目标持续追踪等技术，以提高对复杂社交行为的识别精度。
刘书介绍，信息系统正在做数据治理工作，制定标准的操作规范和数据规范，实现“一猴一档”的全生命周期数据贯通。“我们掌握数据，挖掘好这些数据，我们就有国际话语权。”
姚永刚把设施未来的发展规划概括为“三部曲”：解码动物、数字动物、智造动物。
第一步，全面采集实验猴的包括基因组在内的各种组学数据、行为表型数据、生理生化指标、脑影像数据等，并尝试破译这些数据；第二步，利用解码的大数据制作“数字猴”，经AI赋能，尝试实现对猴的生命状态实时监控与预测；第三步，在此基础上，实现动物模型的智造，精准模拟疾病发生过程，寻找到干预手段与方法。
高性能计算集群。
猴哥的福祉
在设施内，实验猴的生活环境被精心设计。
饲养区配有秋千、不锈钢镜子、觅食器、玩具，空调与过滤新风系统全天候运行，配备电视、音乐播放系统，早上播放欢快音乐，下午播放轻音乐，中午休息时停播。
饲养笼采用圆角设计，以防高压水枪冲洗死角并避免伤猴，有左右或上下打通的两种猴笼，几只猴子可以住在一起增加互动；面对面的笼子，动物之间还能有声音和气味的交流。
模式动物生产与培育系统负责人、国家非人灵长类实验动物资源库主任吕龙宝表示：“实验猴的动物福利比大鼠和小鼠的要求更高，因为它有智商，认知能力更高。”
昆明动物所灵长类研究中心自2008年起一直获得国际实验动物评估和认可委员会（AAALAC）认证，2018年成为国内第一家通过中国合格评定国家认可委员会（CNAS）认证的实验动物机构，在实验动物管理方面，始终走在前列。
在伦理层面，设施严格遵守“3R”原则：替代、减少、优化。所有实验项目必须经过实验动物伦理福利委员会审查，如果不通过，实验就不能开展。
吕龙宝说：“我们守着的不仅是实验猴群，更是国家的战略资源。它们是为人类健康做出牺牲的‘无名英雄’，我们必须以最负责任、最尊重的态度对待它们。”
重“剑”出鞘，静待“侠客”
2016年，《自然》曾发表文章评论，认为“中国灵长类研究有望领先世界”。今天，设施已建成国际规模最大、体系最完备的对灵长类动物进行全面研究的平台之一，综合性能达到国际先进水平。
德国灵长类中心来访时评价：“这是我们见过世界上最好的灵长类设施。”
在毛炳宇看来，设施的核心优势在于全链条能力：“你可以带着你的项目和资源来，哪怕你没有这个专业背景，依托设施，也能够完成实验。”
吴东东则感受到设施带来的科研范式转变：“科学家只用提供想法，然后交给设施，由技术团队来出数据。很多研究小鼠的科研人员没有操作过实验猴，设施可以与他们一起讨论，优化技术方案。”
设施也在持续服务国家战略。灵长类动物模型在突发传染病疫苗和药物评价中具有不可替代的作用，设施与昆明动物所的国家昆明高等级生物安全灵长类动物实验中心等平台协同，形成了从模型构建到病原研究、疫苗评价的完整技术能力支撑体系。
在区域层面，云南拥有全国约60%的灵长类物种，设施将这一资源优势与国家战略需求紧密结合，推动云南从“资源输出地”转变为“科技创新策源地”。
此次设施验收时，国家验收委员会认为，项目建成了目前国际先进、系统完备、特色鲜明的大型模式动物表型与遗传研究设施，实现了大动物研究的标准化、规模化、自动化、智能化、精准化深度融合与技术范式革新。
如今，设施已全面投入运行。“过去觉得建设难，现在把设施运行好，才是更难的。这把磨了十几年的‘剑’已经出鞘，接下来，需要一批武艺高强的‘侠客’，把它的潜力发挥到极致。”姚永刚希望，设施成为灵长类实验动物和动物实验的国际基地，期待多年后“有‘上书架’的理论突破，有‘上货架’的经济效益”。
山间的音乐每天照常响起。“大师兄”们在这里吃着水果与专供饲料，玩着觅食器。在“国之重器”的加持下，它们将协助科学家不断破译疾病的真相，为护佑人民生命健康，写下更生动的中国方案。