干扰素基因刺激因子靶向治疗领域取得重要进展

干扰素基因刺激因子靶向治疗领域取得重要进展

在国家重点研发计划、国家自然科学基金等项目资助下，暨南大学附属第一医院教授张水兴、副研究员岳欣团队与中山大学、北京大学深圳研究生院等单位合作，在干扰素基因刺激因子（STING）靶向拮抗剂的理性设计领域取得重要进展。相关成果近日发表于《先进科学》（ Advanced Science ）。

相关研究示意图。研究团队供图

STING信号通路的过度激活是自身免疫和自身炎症性疾病中病理性炎症的关键驱动因素。与当前主流的表型筛选策略不同，本研究开创性地提出了一种理性设计策略，旨在从结构源头直接破坏STING信号传导。团队聚焦于STING蛋白C末端结构域（CTD）内的两个半胱氨酸残基（Cys292和Cys309），通过设计共价靶向分子来阻止STING形成功能性寡聚体，从而阻断其下游信号。

通过共价弹头重定向策略，研究团队发现已知的USP7抑制剂P005091能够作为STING拮抗剂发挥作用，其机制为非经典的亲核取代反应。深入研究表明，P005091的抑制作用依赖于其同时共价结合Cys292和Cys309；只有当这两个位点同时发生突变（C292A/C309A）时，其阻断STING寡聚化的活性才会完全消失，揭示了独特的“双半胱氨酸”作用机制。

在功能上，P005091在体外和体内实验中均能有效抑制STING信号通路及I型干扰素反应。在此基础上，研究团队通过结构引导的优化，获得了先导化合物NTP14和NTP16。这些优化后的化合物在细胞水平上表现出显著增强的效力，并在包括DSS诱导结肠炎在内的多种临床前疾病模型中展现出强大的治疗效果，能够有效改善由I型干扰素驱动的病理状态。

该研究确立了双重共价靶向STING CTD作为一种变革性的STING拮抗剂开发策略，为从源头抑制STING驱动的炎症性疾病开辟了全新的治疗途径。

相关论文信息：https://doi.org/10.1002/advs.202522764

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