新型分子胶降解剂突破HuR“不可成药”瓶颈

新型分子胶降解剂突破HuR“不可成药”瓶颈

上海科技大学教授仓勇课题组与其衍生企业达歌生物合作，首次报道了靶向RNA结合蛋白HuR的新型分子胶降解剂，成功突破HuR“不可成药”的瓶颈，并发现 BRAF 基因突变可作为HuR分子胶降解剂治疗肿瘤的生物标志物，阐明了HuR直接调控癌基因 BRAF 的分子机制，为复发难治型BRAF突变结直肠癌开辟了全新的精准治疗策略。6月10日，相关研究成果发表于《自然》。

结直肠癌是全球癌症相关死亡的第二大原因。临床数据显示，约10%的结直肠癌患者携带 BRAF 功能获得性突变，其中 BRAF V600E 突变占80%–90%。该突变亚型患者整体预后较差，临床缺乏有效治疗手段。目前，以恩考芬尼为代表的BRAF抑制剂易使丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路负反馈激活，导致肿瘤耐药与治疗失败。此外，已获批临床应用的BRAF与表皮生长因子受体（EGFR）联合抑制方案，耐药与复发问题依然突出，患者生存获益提升仍有限。

HuR是一类RNA结合蛋白，通过转录后调控方式促进肿瘤细胞增殖、侵袭及耐药，但此前始终未能在药物研发层面取得突破。分子胶降解剂是新兴的靶向蛋白降解技术，可介导E3泛素连接酶与靶蛋白相互作用，诱导靶蛋白经泛素-蛋白酶体途径降解。

研究团队依托自主建立的分子胶降解剂筛选平台，发现了靶向HuR的新型分子胶降解剂，并证实HuR蛋白缺失可引发 BRAF pre-mRNA可变剪接异常，进而下调BRAF蛋白水平。HuR降解剂还可降低EGFR的表达，阻断MAPK信号通路的重新激活，有效克服BRAF抑制剂引发的获得性耐药。

团队进一步发现，HuR降解剂与EGFR、BRAF或MEK抑制剂联合使用具有显著协同效应。在患者来源的肿瘤异种移植（PDX）模型中，该联合疗法显著抑制了BRAF突变结直肠癌的进展，为难治复发型患者提供了全新的治疗策略。

在此基础上，团队开发出全球首款靶向HuR的分子胶药物DEG6498。该化合物的新药临床试验申请已先后获得美国FDA和中国NMPA批准。目前正在开展的临床I期试验将评估其在实体瘤包括BRAF突变结直肠癌患者中的安全性与初步疗效。

主题：结直肠癌|BRAF突变结直肠癌