科学网—精准纳米医学选择性靶向致病衰老细胞《科学》
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2026-9-27 07:23
| 系统分类: 海外观察
精准纳米医学选择性靶向致病衰老细胞
靶向衰老的纳米疗法
靶向衰老细胞可减轻纤维化，并提升肿瘤对免疫治疗的应答
慢性炎症常诱发组织纤维化。纤维化以活化成纤维细胞蓄积为特征：这类细胞被激活，参与组织修复；同时伴有胶原过量沉积，并形成免疫抑制微环境（ 1）。衰老细胞是一类停止增殖、可分泌多种生物活性分子的细胞；损伤后，衰老细胞有助于组织修复。但如果衰老细胞持续留存，则会加重炎症，促进纤维化，造成器官功能衰退（2）。衰老细胞同样会在肿瘤微环境中蓄积，介导免疫抑制（3,4）。清除衰老细胞可以抵消其有害效应。然而，衰老裂解药物（senolytic drugs）存在全身毒性，限制了临床应用潜力（5–7）。在本刊1313页，Hinterleitner等人（8）报道：衰老调控纳米颗粒可将药物选择性递送至一部分衰老细胞。该靶向策略能够重塑纤维化肿瘤微环境，使肿瘤恢复对免疫治疗的敏感性。
Hinterleitner等人在人和小鼠的纤维化肝、肺组织中，发现一类同时表达P选择素（细胞黏附蛋白）与衰老标志物的细胞群。研究团队构建了含褐藻多糖（fucoidan，靶向P选择素）的纳米颗粒，包载衰老裂解药navitoclax（命名FiNav）或dBET6（命名FidBET6）（9,10,11）。将两种纳米颗粒给予肝纤维化或肺纤维化模型小鼠后，纳米颗粒可在12–24小时内富集于表达P选择素的衰老细胞。该结果证明：P选择素可在纤维化相关衰老细胞上特异性表达。尽管navitoclax以及dBET6等BET抑制剂能够减轻纤维化、抑制肿瘤，但它们对血液系统和全身组织的毒性限制其使用（6,12）。值得关注的是：FiNav、FidBET6纳米颗粒减轻纤维化的效果，与游离navitoclax、游离dBET6相当，但纳米制剂的毒性显著更低。
对纤维化肝、肺组织的单细胞 RNA测序显示：表达P选择素的衰老细胞主要是巨噬细胞和内皮细胞。使用FiNav处理离体这类细胞样本，可减少促纤维化巨噬细胞数量。这类巨噬细胞除衰老标志物外，还表达参与细胞外基质重塑与免疫抑制相关的脂质。多重免疫荧光证实：纤维化组织内存在这类巨噬细胞，但抗原呈递树突状细胞与T细胞缺失。用衰老调控纳米颗粒处理纤维化组织后，该类巨噬细胞数量下降，T细胞与树突状细胞得以浸润组织，启动免疫应答，构建更利于免疫发挥作用的微环境（见图）。
发生于纤维化组织中的肝癌、肺癌，常形成使肿瘤对免疫检查点抑制剂（解除免疫细胞攻击肿瘤的 “刹车”的药物）耐药的微环境（1）。该研究发现，FiNav联合免疫检查点抑制剂，可诱导这类荷瘤小鼠的肿瘤消退；联合治疗还能扩增具有杀伤功能、处于增殖状态的T细胞，减少耗竭T细胞与调节性T细胞，增加抗原呈递树突状细胞。以上结果说明：利用衰老调控纳米颗粒清除肿瘤微环境中表达P选择素的衰老巨噬细胞，可把免疫活性低下的纤维化肿瘤微环境，重编程为支持T细胞介导肿瘤控制的微环境。
Hinterleitner等人同时分析人肝细胞癌与非小细胞肺癌组织样本的基因表达，发现在高度纤维化肿瘤中，表达P选择素的肿瘤相关巨噬细胞大量聚集。这类细胞丰度与T细胞浸润程度、肿瘤对免疫检查点抑制剂的应答呈负相关。作者还在乳腺癌、结肠癌，以及骨关节炎、类风湿关节炎等炎症疾病中检出表达P选择素的衰老巨噬细胞，提示这类巨噬细胞可作为病理性纤维化、免疫治疗耐药的广谱生物标志物。
纳米颗粒介导的肿瘤清除
衰老调控纳米颗粒（ SMNP）重塑纤维化肿瘤微环境，提升肿瘤对免疫治疗的敏感性
配图： A. MASTIN /《Science》
该研究不仅发现 P选择素可作为病理性衰老的标志物，还建立了一种克服衰老裂解疗法副作用的潜在策略。该体系选择性很强：载褐藻多糖的纳米颗粒只靶向表达P选择素的衰老细胞；衰老调控纳米颗粒优先在巨噬细胞内释放所载药物，而不作用于血管壁内皮细胞。同时所载药物具备衰老裂解活性。
因此，该纳米颗粒可以清除促病变衰老细胞，同时保留参与组织修复、维持稳态的有益衰老细胞。研究识别出这一类可排斥其他免疫细胞的巨噬细胞群，这也为 “衰老和纤维化为何会造成免疫检查点抑制剂耐药”提供了解释。衰老调控纳米颗粒能够杀伤这类巨噬细胞，让细胞毒性T细胞和抗原呈递树突状细胞富集于肿瘤组织。这一结果凸显其治疗潜力：可把免疫“冷肿瘤”转化为对免疫治疗敏感的“热肿瘤”。
目前尚不清楚，在前列腺癌、卵巢癌等其他免疫冷肿瘤中，是否同样存在表达 P选择素的衰老巨噬细胞，以及这类细胞是否同样介导免疫检查点抑制剂耐药。如果确实如此，靶向病理性衰老或将成为广谱策略，使耐药肿瘤重新响应免疫治疗。
Senescence-directed nanotherapy ameliorates fibrosis and overcomes immune exclusion in cancer
编者摘要
细胞衰老是受损细胞发生稳定增殖停滞、代谢重编程的一种状态，是正常发育和维持组织稳态的组成部分。但衰老细胞也会促进慢性炎症、纤维化以及肿瘤发生；部分衰老治疗药物存在剂量限制性毒性。 Hinterleitner等人报道了一种 基于纳米药物的策略，靶向纤维化与肿瘤中表达 P选择素的衰老细胞 。在人体组织样本与小鼠模型中， 衰老细胞表达 P选择素，其中包含一类免疫抑制性巨噬细胞。 这种靶向 P选择素的纳米疗法可诱导组织重塑、促进免疫细胞浸润，使实验肿瘤模型对检查点抑制剂免疫治疗增敏，同时降低药物相关毒性。上述结果凸显精准纳米医学选择性靶向致病衰老细胞状态的潜力。——Priscilla N. Kelly
结构化摘要
引言
纤维化是组织慢性损伤后的常见结局，表现为细胞外基质过度沉积、组织结构破坏以及免疫抑制性重塑。这些病变会损害器官功能，并削弱免疫监视。纤维化也与肿瘤密切相关：许多实体瘤要么起源于已存在纤维化的组织，要么可诱导类似纤维化的基质重塑，形成屏障，阻碍 T细胞浸润，降低免疫治疗疗效。细胞衰老是一种抗增殖程序，参与组织重塑，是纤维化的重要驱动因素。尽管衰老细胞可辅助组织修复、抑制癌变，但衰老细胞持续蓄积会促进纤维化并造成免疫功能紊乱。
研究依据
衰老细胞具有异质性，因此需要能选择性清除或调控致病衰老细胞亚群、同时保留具备修复潜力细胞的疗法。 本研究观察到，纤维化组织中部分类衰老细胞在细胞膜表面表达 P选择素，于是探究该分子能否作为选择性药物递送的可行靶点。 P选择素可与褐藻多糖（岩藻多糖）结合；褐藻多糖是一种多糖，此前已被用于构建靶向P选择素的纳米颗粒。 本研究制备衰老调控纳米颗粒（ SMNP），包载两种药物：navitoclax（优先杀伤衰老细胞）或dBET6（抑制衰老相关分泌表型）。随后验证：基于P选择素的靶向递送，能否在保留抗纤维化疗效的同时，减轻全身给药带来的药物毒性。
结果
在人和小鼠的肝、肺纤维化组织中， P选择素标记了一批具备衰老特征的细胞亚群。在小鼠体内，SMNP可强效缓解肺、肝纤维化，同时消除navitoclax与dBET6的全身毒性，安全性显著提升。机制上，SMNP主要靶向一类表达P选择素的类衰老巨噬细胞，这类细胞属于脂质相关巨噬细胞，负责构建纤维化、免疫抑制的组织微环境。该靶向特异性依赖三点：P选择素介导的结合、巨噬细胞特有的胞内转运（实现药物释放）、以及具备衰老调控活性的载药分子。因此，SMNP只作用于表达P选择素的类衰老巨噬细胞，不损伤其他巨噬细胞以及表达P选择素的内皮细胞。与靶向免疫抑制巨噬细胞这一机制吻合：SMNP处理可将纤维化肝、肺组织重塑为免疫允许型微环境。
由于纤维化会造成免疫检查点阻断治疗耐药，本研究进一步验证 SMNP能否克服该耐药。在器官纤维化基础上构建的肝癌、肺癌小鼠模型中，SMNP联合免疫检查点阻断疗法，可诱导持久的肿瘤消退并延长荷瘤小鼠生存期。在人肺癌组织中，尤其是那些对免疫治疗应答差的肿瘤中，同样检测到可被SMNP靶向的巨噬细胞，说明该发现和人类疾病具有相关性。
结论
SMNP属于第二代衰老调控策略，能够改善纤维化、重塑免疫抑制组织，并提升纤维化相关肿瘤对免疫检查点阻断疗法的应答。值得注意的是，SMNP靶向一小群致病细胞，在实现治疗效果的同时规避了全身给药带来的毒性。该研究不仅为提高难治性肿瘤的免疫治疗应答提供了潜在方案，还建立了一套用于重编程纤维化、免疫排斥组织微环境的通用框架。
> P选择素靶向的SMNP重塑纤维化、免疫排斥组织
> 纤维化相关P选择素阳性类衰老巨噬细胞，可被基于褐藻多糖的SMNP选择性靶向；纳米颗粒包载衰老裂解药navitoclax或衰老调节化合物dBET6。依靠P选择素介导的摄取与巨噬细胞特异性溶酶体转运，载药有效释放，减轻纤维化、降低全身毒性，恢复允许免疫细胞浸润的组织结构，使纤维化肝、肺肿瘤对检查点阻断免疫治疗增敏。α‑SMA：α-平滑肌肌动蛋白。（图由BioRender.com绘制）
摘要
组织与肿瘤的纤维化重塑会形成免疫抑制微环境，造成器官功能障碍；在肿瘤中，该微环境还会降低免疫治疗应答。类衰老细胞是纤维化保守驱动因子，也是治疗靶点；但这类细胞功能高度异质，给治疗干预带来困难。本文证实：纤维化组织与肿瘤内，一部分类衰老细胞表达 P选择素。利用可结合P选择素的褐藻多糖纳米颗粒，我们构建衰老调控纳米颗粒（SMNP），选择性靶向这类疾病相关细胞状态。SMNP具备强效抗纤维化和免疫调节作用，同时提升治疗指数。机制研究证实：体内的核心作用靶点是一类具有致病作用、介导免疫抑制的巨噬细胞。在纤维化肿瘤中，微环境重塑恢复免疫细胞浸润，使肿瘤对基于免疫检查点的治疗敏感。本研究证明，SMNP是一种通用策略，可跨纤维化和肿瘤两大疾病，靶向致病衰老细胞亚群。
靶向衰老的纳米疗法
肝脏与肺部慢性炎症常常最终发展为纤维化、进行性器官功能损伤，甚至早死；但能够改变疾病进程的治疗手段仍然有限 (1–4)。纤维化的特征包括活化基质细胞与免疫细胞蓄积、细胞外基质过量沉积、血管重塑、组织结构扭曲，整体重塑局部细胞生态系统(5–7)。此外，纤维化微环境具有强烈免疫抑制效应，形成免疫监视屏障，削弱宿主防御，并降低肿瘤免疫治疗的疗效(8–11)。这些结果提示，慢性炎症、纤维化、免疫紊乱和肿瘤进展，可能由统一的生物学程序驱动，而不是相互独立的病理过程。因此，识别并靶向维持纤维化、免疫抑制微环境的细胞状态，是慢性炎症疾病与肿瘤领域共同面临的难题。
细胞衰老是和纤维化密切相关的细胞过程，是多种细胞、组织损伤触发的应激应答程序 (12–16)。衰老伴随稳定的增殖阻滞以及广泛的细胞生理重编程，包括激活组织重塑程序，改变细胞信号传导与微环境感知方式(17,18)。急性损伤后，具备衰老特征的细胞有助于组织修复；但在慢性受损组织中长期留存，则持续维持炎症、基质重塑与结构破坏，加速纤维化进展和器官功能衰退(17,19–21)。在肿瘤中，类衰老细胞在肿瘤微环境（TME）内聚集，参与基质重塑、髓系细胞组分改变以及免疫抑制(22–29)。综上，衰老细胞是跨器官、跨疾病，驱动纤维化重塑、免疫紊乱与组织损伤的保守因素。
用于清除或调控衰老细胞的药物策略在临床前模型中展现前景 (30–35)，但转化落地受两大核心瓶颈限制(16)。第一，衰老的定义最初来自体外实验；组织中的类衰老状态高度异质，随细胞类型、组织种类不同，产生截然不同的功能结局(14,36)。第二，现有衰老治疗药物缺乏细胞选择性，会不可避免地误伤正常、参与修复的细胞，产生靶标相关毒性(30,34,37–39)。这些局限说明，亟需能够选择性靶向致病衰老状态、同时保留有益衰老细胞的疗法；实现这一目标，需要更清晰解析体内衰老状态的异质性，及其与组织病理的关联。
本研究发现 P选择素（SELP）在具备衰老特征的细胞上表达上调，据此推测，该分子可作为可利用的靶点，实现选择性治疗。在炎症和纤维化条件下，活化内皮细胞诱导表达P选择素；P选择素通过P选择素糖蛋白配体1（PSGL‑1）及相关糖基配体，介导白细胞招募与跨内皮转运(40–45)。褐藻多糖是硫酸化多糖，是P选择素高亲和力配体；可被制备成纳米颗粒包裹小分子药物，实现基于P选择素的靶向给药(46–48)。因此我们提出假说：P选择素既可作为组织选择性药物递送的载体，也可作为分子抓手，优先靶向纤维化微环境中驱动病变的类衰老细胞。本研究刻画纤维化组织中，各类类衰老细胞的P选择素表达谱；并在纤维化与肿瘤临床前模型中，评估P选择素靶向衰老调控纳米颗粒（SMNP）的治疗潜力。
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