科学网—骨关节炎也是血管性疾病《科学》
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2026-10-5 12:02
| 系统分类: 海外观察
骨关节炎 也 是血管性疾病
——高血压会加重骨关节炎，对同时患有两种疾病的患者而言，高血压可作为治疗靶点
骨关节炎不再被简单理解为关节活动时起缓冲作用的软骨发生磨损老化。目前学界认为它是全关节疾病，特征包括软骨降解、软骨下骨改变，以及关节内衬结缔组织（滑膜）的低度炎症。但迄今为止，尚无靶向这些局部组织的药物获批用于临床。因此自上世纪 90年代以来，该病的治疗方案基本没有大变化，仅能依靠非甾体抗炎药、关节腔内注射透明质酸或糖皮质激素来缓解症状(1)。
将骨关节炎视作局部疾病，忽略了一项临床事实：虽然外伤可以诱发骨关节炎，但相当一部分病例由全身代谢紊乱驱动。在本刊第 80页，金等人(2)报道了一条“脑‑关节轴”，将骨关节炎与代谢综合征组分——高血压关联起来。
肥胖与代谢综合征（一组合并症，包含高血压、腹型肥胖、血糖与胆固醇升高）是公认的骨关节炎危险因素。因此，代谢类药物，如肠促胰素模拟物（含 GLP‑1受体激动剂），有望改变该病的治疗格局(3)。肠促胰素备受关注，因为它带来的全身代谢获益独立于减重效果。值得注意的是，这类药物依赖器官间的信号交流。除已被充分证实的肠‑关节信号轴外，肝‑关节、肺‑关节之间的信号交流同样会影响骨关节炎进展(4–6)。金团队发现的脑‑关节轴，进一步支撑了“骨关节炎是全身性疾病”这一理念。
金等人在高血压小鼠模型中发现：大脑下丘脑神经元分泌的多肽精氨酸加压素（ AVP），借助同一种受体，同时调控血管与软骨功能。
循环中的 AVP可结合血管平滑肌细胞上的精氨酸加压素1A受体（AVPR1A），引发血管收缩；研究发现它同样作用于骨关节炎病变关节内的软骨细胞。软骨细胞高表达AVPR1A，会触发关节内大分子降解（分解代谢），同时抑制新基质合成。
此外，敲除 AVPR1A基因，或使用药物阻断该受体，能够阻止高血压诱导的骨关节炎进展。
上述结果表明：血管病变与软骨退变这两种高发老年性疾病，可拥有共同的发病机制。这也提示，全身降压药有可能成为能够改变骨关节炎病程的治疗药物。
英国生物样本库（ UK Biobank）的一项研究分析了降压药使用与骨关节炎发病风险的关联，为“老药新用”这一思路提供佐证(7)。研究发现，保钾利尿剂与醛固酮拮抗剂（如螺内酯）可显著降低骨关节炎患病风险。金团队发现的AVP介导的脑‑关节轴，为该保护效应提供了合理机制解释：这类利尿剂抑制肾脏远曲小管后段钠重吸收，纠正容量超负荷，进而减少刺激下丘脑释放AVP的分子信号。
值得一提的是，既往针对膝骨关节炎开展的小规模螺内酯临床试验结果并不一致。因此仍需开展更大规模临床研究，探索这类药物对此类患者的潜在获益。
骨关节炎的全身视角
骨关节炎并非仅仅由关节局部炎症造成软骨损伤，全身代谢紊乱同样是重要驱动因素。血管通路与神经信号通路均可影响关节健康。下丘脑合成、结合 AVPR1A受体的两种激素——内皮素‑1与精氨酸加压素（AVP）具备双重作用：既升高血压诱发高血压，也促进关节炎症，推动骨关节炎进展。
（配图： A. MASTIN /《Science》）
调控血管张力的激素网络 ——肾素‑血管紧张素‑醛固酮系统（RAAS）与内皮素‑1信号通路，同样参与高血压相关骨关节炎的发生。例如，靶向RAAS的卡托普利可减轻高血压大鼠的软骨丢失(8)。但金团队在动物模型中观察到，直接使用氯沙坦阻断RAAS，并不能保护软骨。
这一差异提示： RAAS可能并非关节退变的核心介导通路；卡托普利的软骨保护效应，很可能通过不依赖RAAS的其他途径实现。
内皮素 ‑1和AVP一样，具备强效缩血管与促炎作用；在创伤后骨关节炎小鼠模型中，内皮素‑1会诱发关节疼痛、软骨破坏(9)。金团队还发现，骨关节炎软骨细胞中内皮素‑1表达显著上调，提示它可作为次要、协同因子，与AVP共同促进疾病进展。
除 AVP‑AVPR1A通路外，自主神经系统也调控脑‑关节轴；自主神经系统依靠交感（肾上腺素能）与副交感（胆碱能）信号之间精细平衡，调节血管张力与关节稳态(10,11)。下丘脑促肾上腺皮质激素释放神经元可直接投射至关节滑膜，与局部细胞发生信号交流；抑制交感神经活性可改善关节状态(12)。副交感系统则起到拮抗平衡作用。刺激连接大脑与肠道的迷走神经，可激活胆碱能抗炎通路，帮助恢复全身与局部血管张力(13)，减轻高血压造成的关节缺氧，缓解滑膜炎症。
金等人的发现进一步证实：高血压是骨关节炎的关键驱动因素 (14)。高血压特征性的血管收缩，会间接造成关节局部组织缺氧、诱发炎症，加重软骨损伤(15)。同时，交感神经过度激活叠加AVP、内皮素‑1这类缩血管物质，还可直接作用于骨关节炎软骨细胞，启动分解代谢反应（见附图）。
将骨关节炎重新定义为血管性疾病，而非单纯机械磨损问题，为新药研发开辟了方向。对于合并高血压的骨关节炎患者，应优先探索降压药物的老药新用。阐明影响关节健康的复杂器官间信号网络，将开启精准风湿病学新时代：结合局部生物力学干预与全身疗法，修复血管健康、保护关节完整性。
https://www.science.org/doi/10.1126/science.ael3784
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