我国科学家破解免疫“哨兵”的隐藏技能
我国科学家破解免疫“哨兵”的隐藏技能
同样是一场细菌感染，有人很快痊愈，有人却迅速恶化。差别往往在免疫拉响警报的那一环。
11月13日凌晨，国际学术期刊《科学》在线发表上海交通大学胡泽汗副教授团队联合上海科技大学、西湖大学等单位的研究成果：TLR4的TIR结构域并非传统认为的“无酶活支架”，而是能切开NAD?的酶。它产生的ADP-核糖不往外放，扣在TLR4与TIRAP之间当“分子胶水”，把信号复合物稳住。哨兵不只拉警报，还会现场造胶水、就地组装信号站。
这改写了教科书几十年的判断：一个结构域，原来可以既是支架又是酶，构成新的细胞内信号传导模式，为天然免疫信号的组装与调控提供新范式。TLR4过度激活与脓毒症、自身免疫病密切相关，这条通路可能成为药物干预的新靶点。
成果刊发。受访对象供图
TLR4是2011年诺贝尔生理学或医学奖成果中的关键受体，专门识别细菌外膜的脂多糖。它一来，胞内TIR结构域就招来TIRAP、MyD88等接头蛋白。长期以来，TIR被当作被动的“接线员”，细菌、植物和SARM1的同类结构域都能水解NAD?，但动物TLR的TIR结构域却是例外。
细胞里的NAD?平时主要帮助“搬运电子”，参与能量代谢。别的同类酶切开它，就像剪断一根绳子，碎片随手扔掉，飘出去传话。团队发现，TLR4的做法不一样：它切开后不撒手，碎片卡在自己和TIRAP的接触面上，像胶水把两个蛋白粘死，MyD88再叠上去，信号站就搭成了。因为它每切一刀都被自己的碎片堵住，每个分子只能干一次。以前用荧光假底物去测，测不出活性；换成天然底物和高灵敏质谱，才看清它真的在切。
团队先注意到，TLR4的TIR里有一个物种间高度保守的谷氨酸，正是同类酶的催化位点，小鼠中编号E748。把它换成谷氨酰胺，做出E748Q突变小鼠后，TLR4对脂多糖的响应几乎消失。内毒素休克模型里，野生型小鼠52小时内全部死亡，突变小鼠和TLR4缺失小鼠全部存活。
研究人员用冷冻电镜看到，ADP-核糖埋在TLR4与TIRAP的TIR结构域之间，被“复合催化口袋”包裹。改动ADP-核糖的结合位点，复合物就组不起来；直接加外源产物也不行，得由TLR4自己切。
研究示意图。受访对象供图
据介绍，未来，围绕这一“隐藏酶功能”开发小分子调控策略，有望为脓毒症、自身免疫病等过度炎症疾病提供新的药物靶点线索，但这仍属于基础研究带来的新方向，距离临床应用还有较长的路要走。