对话丁胜：用人工细胞还原“生命的起点”
哺乳动物的孕育始于精子和卵子的结合，而科学正在探索连大自然都“意想不到”的生命路径。近日，一项来自中国科学家的工作使用一种人工诱导的非生殖细胞，成功在体外模拟了小鼠胚胎的早期发育。
该研究由清华大学药学院丁胜团队完成，论文日前发表在《自然》（Nature）杂志上。研究人员仅使用一种经化学小分子诱导产生的类全能干细胞（ciTotiSCs），就在体外自组装并连续发育成了小鼠胚胎模型（ciToti-EMs）。该模型成功跨越了从囊胚期、原肠运动到早期器官发生的完整过程，达到了相当于自然胚胎8.5天（胚胎日）至10.5天的阶段。
在这些培育出的小鼠胚胎模型中，不仅建立了身体的前后轴、出现了神经褶和体节，还形成了卵黄囊血岛、血管网络以及原始生殖细胞。其中的心脏组织形成了心房样和心室样区室，并出现了有节律的收缩，血细胞也开始进入正在发育的心脏区室，展现出生命系统的初步特征。
2006年，科学家发现可以通过四种转录因子（调控基因表达的蛋白质），将血液、皮肤等体细胞逆转成多能干细胞。这些细胞可以再通过人工诱导分化成体细胞、生殖细胞等几乎任何其它胚内细胞，但不能分化出胎盘等胚外组织，因此无法发育成完整胚胎——这也是它与受精卵这样的“全能干细胞”的区别。
之前国际上已有团队通过“合成胚胎”的方式，通过拼装几种不同的胚胎早期干细胞（包括多能干细胞）来模拟胚胎状态，跳过从全能状态到囊胚的早期过程。通过人工诱导的类全能干细胞，丁胜团队的研究首次实现了从一个初始非生殖人工细胞，从全能状态连续、忠实地重演整个早期胚胎发育。
为什么要用非生殖细胞去重现“生命的起点”？与合成胚胎相比，从单一细胞出发回答了什么问题？这项技术距离真正培育出完整个体还有多远，又面临哪些技术与伦理挑战？为了回答这些问题，澎湃科技采访了该研究的通讯作者、清华大学药学院教授丁胜。
【对话】
创造生命
澎湃科技：这项研究的背景是什么？如果要观察发育规律，为什么不直接观察真实的自然胚胎，而是要用人工诱导细胞的方式？
丁胜（通讯作者、清华大学药学院教授）：这项研究的本质不仅仅是为了观察发育规律，它源于我十多年前提出的一个科学问题：我们能不能不通过生殖细胞（精子和卵子），使一个细胞退回到生命的起点？
我们在2022年发表了相关工作，通过化学诱导的方式获得了全能性干细胞。但要真正验证它是不是回到了生命的起点，就必须看它能否进一步发育、生命是如何展开的。如果不能诞生生命，仅仅说得到了生命的起点是没有意义的。
在2022年之前，干细胞领域内大家尝试解决的问题大多是能不能（从什么起始细胞）更好地获得某种组织器官特异的细胞，比如神经细胞、心脏细胞，用于细胞置换移植来治疗疾病或损伤。但在我看来，这在科学上已经不是一个本质问题，而是一个技术优化的问题。因为自然界中真实存在的多能干细胞（处于胚胎植入前后阶段对应的细胞），本身的生物学使命，就是进一步分化形成身体内不同组织器官的各种细胞了；而在人工体外培养条件下，我们现在也已经能够相当有效地实现这种定向分化。
因此，十多年前我提出的概念是，能不能获得“生命”，而不是获得“细胞”？因为无论是心脏细胞、神经细胞还是血液细胞，它仅仅是具有某种功能的细胞，但它不是生命。生命是有智慧、有各种行为、可以延续的。生命的意义和细胞的意义，从底层逻辑上来讲完全不一样。
澎湃科技：这让人想到让古代炼金术师痴迷的人造生命“瓶中小人”。自然界中哺乳动物是通过受精方式繁衍的，采用这种非自然的、跳过受精过程的方式去构造生命起点，到底有什么重要意义？
丁胜：从某种意义上说，生命是“完美”的，它是亿万年进化在各种环境选择压力下得到的一套规律。如果胚胎有缺陷，在早期就会发生凋亡或被子宫吸收，在进化过程中被自然选择淘汰掉。对于包括人类在内的哺乳动物，自然界选择了通过两个单倍体的生殖细胞结合形成双倍体，来使个体的年龄归零，实现生命的延续。
但这不等于自然界的这条路径是唯一的。虽然哺乳动物没有进化出无性繁殖方式，但从理论上来讲这条路是可行的，比如克隆技术就已经证明，只要DNA序列没有后天突变的问题，就能复活一个动物。
从科研和底层技术的角度来看，我们可以类比人工诱导多能干细胞（iPSC）技术。多能干细胞在自然界本来就有，但该方法使这件事变得太容易、可规模化了，任何一个生物学实验室用各种细胞都能做到，从而完全打开了下游的应用。
同样，一旦我们能够规模化、完美地回到生命的起点去创造生命，它就不再局限于在细胞的维度上理解功能或疾病，而是能够回答一系列跟生命整体相关的问题，也可能会有一些应用，比如复活灭绝的动物。
澎湃科技：此前国际上也有团队在构建类胚胎模型，比如用不同干细胞进行“组装”。与这些常见路径相比，你们的方法有何核心差别？
丁胜：目前领域内构建胚胎模型主要有两条路径：一种是“拼装”，一种就是像我们这样从单一的起点做起。
早年大家之所以去做组装，是因为组装所需的三种细胞（多能干细胞及胚外细胞等）几十年前就已经能获得以及基本被研究得很清楚了，手边有现成的材料，短期内更容易入手。但是，组装的前提是必须把每一个元件部分都做对，而且细胞的数量、相对位置和拼接过程都要正确。这在实际操作中会带来意外后果，因为目前那三种细胞里有一两个部分跟真实状态是不完全一样的。
而且从技术角度看，组装的胚胎（目前）跨不过子宫植入（着床）这道坎。如果组装的是植入前状态的胚胎，它在体外培养中的发育状态停留在第4天（胚胎日），跨越不了植入阶段。现在做得比较好的组装胚胎，都是直接一步组装成植入后的状态，但也意味着这类胚胎模型本身不再具备移植入子宫并完成着床的发育路径；其后续发育只能在体外继续推进，大致模拟从植入后早期到胚胎第8天左右的发育过程。
相比之下，我坚持把一个点做对、做到极致。从概念上讲，我是做生命的起点，只要把这一个起始细胞做对，它自然就能按照内在的时空规律去发育，不需要去回答如何把不同部分做对、如何拼接的问题。
我们的模型是从起点开始，在体外连续发育并成功长到了植入后的阶段。虽然这条路短期内更难，但从长远来看逻辑更自洽，目前做出来的结果也比组装的要更好。
出现生命特征但无法足月
澎湃科技：这次研究观察到干细胞发育出了神经、体节、血管甚至跳动的心脏，高度接近第8.5天至10.5天的自然胚胎。到这个阶段，它能被称为生命吗？
丁胜：什么叫“生命”，在不同文化中的定义是不太一样的。有的人认为受精卵那一刻就是生命，有的人认为要到出现心跳，或者出现大脑、意识才算。
但在我们看来，当模型不再只是分化出不同的细胞，而是不同细胞以合适的数量、在合适的时间和空间位置出现，并且彼此协调、形成了一个整体性的结构，比如左右对称的体轴、有节律收缩的心脏等，我认为这就可以叫作“出现生命特征”了。这从本质上区分于过去仅仅让多能干细胞分化成某种单一的心脏或神经细胞的过程。
澎湃科技：这种通过不同来源的细胞人工诱导的类全能干细胞，它们之间会有差别吗？目前这个模型还不能发育到足月（出生），主要受限于哪些技术原因？
丁胜：从理论上讲，只要排除后天突变，体内不同细胞的DNA序列是一模一样的，差异只在于表观遗传（可遗传的非序列变化）。过去20年对诱导多能干细胞的研究表明，如果做得好、挑得好，不同来源的细胞诱导后是没有差别的。但如果做得不好，就会残留原来细胞的表观遗传“记忆”。诱导全能干细胞也是同理，这是一个实际操作上的技术和工程问题。
目前我们的模型只能发育到8.5天，个别组织器官的状态能到第10天。越往后发育效率越低，只有不到5%的胚胎能发育到最后阶段。初步分析下来，我觉得主要有两方面原因。
首先，我们的“起点”还不够完美，起始细胞的表观遗传记忆可能还没有完全擦除干净。在植入前的早期阶段，这种差别几乎看不出来。但胚胎越往后发育，对不同组织器官整体协调性的要求就越高。
就像一个队列在一起跳舞，一开始有一个人动作出错，后面就会把整个节奏打乱，问题被不断放大。我们在单细胞测序中也观察到，发育后期除了正常胚胎应有的细胞外，还出现了一小部分不和谐的、正常胚胎没有的“中间态细胞”。
第二是体外培养环境的限制。目前科学界还不存在真正的“人造子宫”，体外培养环境无法完全模拟母体子宫界面。哪怕你拿一个完全正常的自然受精卵，无论是人的还是小鼠的，放在体外培养，它最多也就只能长到第9天、第10天左右就会自己终止。到了后期，哪怕是简单的供氧都很难实现，所以我们后期必须在悬浮、加压的滚瓶条件下培养。
澎湃科技：既然体外环境受限，而你们的模型又能涵盖植入前阶段，那么如果把它移植到小鼠真实的子宫内，会解决后期发育的问题吗？
丁胜：理论上移植到体内会更好，我们目前也正在做体内移植的工作，并且已经看到确实可以在体内发育。
但体内实验在现阶段也有很大的难点，它是一个“黑箱”，植入后你就看不见它了，无法像在体外那样每隔几个小时去观察它变成了什么样，也没法随时调整干预。而且小鼠单侧输卵管一次只能植入5到10个胚胎，实验规模上不去。既然体外只有不到5%的成功率，贸然放到体内，效率会非常低。
所以我们希望先在体外能看得到的情况下，把起始状态理解透、优化到更接近完美，再去体内做，效率才会高。
澎湃科技：研究带来了哪些新的生物学认知吗？
丁胜：诚实地讲，在目前的这项研究里我们还没有真正去探索生命发育本身的规律。现阶段我们主要聚焦于两个问题：一是如何在不依赖生殖细胞的情况下，通过人工诱导重新建立生命发育的起点；二是理解这一诱导过程背后的机制。围绕这一方向，我们已经获得了一些新的认识。
当然，这一体系本身也为进一步发现发育规律提供了新的机会。比如人工胚胎为什么发育不下去，它与正常胚胎有什么差异，这些都是未来可能产生新认知的地方。
应用场景“很难想象”
澎湃科技：如果人工细胞最后真的发育成足月小鼠，它会有什么特别之处吗？
丁胜：从理论上讲，只要起点做对了，它跟克隆动物一样，就是一只正常的小鼠，不会有什么特别之处。
澎湃科技：如果我们最终能够仅凭一个血液或者皮肤细胞诱导成的全能干细胞，就“复制”出完整的个体，让人有种哲学层面上的震撼。您怎么看待这项技术的应用前景？
丁胜：如果能规模化且很完美地做出这样的细胞，未来的应用场景会是各式各样且意想不到的，但今天很难去讨论，也很难去想象。可能有一些争议相对较小的应用，比如前面提到的复活灭绝的动物。
我认为现在可以不用太关注应用是什么，因为离应用肯定还是有相当长的时间。今天应当关注的就是一个科学问题，以及这个问题对应的概念的界定。
澎湃科技：论文最后也提到了防止“生殖滥用”等伦理问题。您如何看待这项技术在应用与伦理上的边界？
丁胜：伦理问题毫无疑问是要严肃对待的。首先，我们目前做的是小鼠实验，遵循动物保护的指导原则，现阶段完全不涉及人的伦理问题。
其次，如果未来这项技术真的做完美了，从生殖角度确实存在两种理论上的可能：一种是利用早期胚胎出现的原始生殖细胞，将其诱导成熟为精子或卵子，再通过受精的方式去做辅助生殖。这条路径目前在国际上是有公司在做的，虽然有争议，但总体上在合规框架内探讨。
另一种则是完全不经过生殖细胞，直接由体细胞复制个体。这种操作在动物上可以尝试，但在人类身上显然是不合规的，严重违背当下的伦理价值观。
当然，伦理和社会认知也会随着科技的发展不断演变，就像20多年前体外受精也是高度有争议的，今天已成为造福患者的常规医疗手段。就当下而言，核心还是纯粹聚焦于把这个底层的科学问题回答好、把模型做完美。
澎湃科技：您此前也做过偏向疾病和药物研发的研究，现在您的精力是如何分配的？对于年轻学者在研究方向的选择上有什么建议？
丁胜：我现在已经把其他早期探索和疾病相关的基础研究都停掉了，除了把原有的一些延续性工作收尾，目前可以说是百分之百地聚焦在“生命起点”这一个问题上。
我过去十年的个人体验是，做科研还是值得多花时间去思考怎么定义问题和选择问题。特别是在AI时代，很多实验和分析可以做得很快，问题的选择就变得更加重要了，大家最好保持多样性，不要趋同。
以人工胚胎研究为例，如果每个人都因为组装胚胎容易出短期成果而去做组装，那就没人做底层的突破了。去聚焦一个非常底层、深刻的核心问题，虽然过程很慢、很难，但持续做下去，最终是非常有收获的。
论文地址：
Wu, H., Hu, Y., Yu, H. et al. Modelling mouse embryogenesis from chemically induced totipotent stem cells. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-11164-5