这把“基因剪刀”，不只是“狙击手”，也是“指挥官”

这把“基因剪刀”，不只是“狙击手”，也是“指挥官”

在生物学界，CRISPR-Cas系统一直被视为细菌免疫系统中的“狙击手”——它能精准识别并切割入侵噬菌体的DNA，这一功能被科学家用作编辑生命密码的“基因剪刀”并受到追捧。然而，科学家在一项新研究中发现，这个“狙击手”还有另一重身份：它同时也是一个“指挥官”。

“它能够精准控制细菌的很多其他先天免疫系统‘向敌人开炮’，而不是不分时机地、不分敌我地盲目攻击。”中国科学院微生物研究所（以下简称微生物所）研究员李明在接受《中国科学报》采访时说。

7月22日，李明团队联合美国密歇根大学教授张燕团队，首次揭示了CRISPR-Cas的这一“新身份”及其作用机制，并系统鉴定出受其“指挥”的二十余种已知或新型免疫元件，为深入理解和干预高等生命的先天免疫提供了新理论认知，有望为底层分子技术的创新提供关键元件资源。

“研究设计严谨，令人兴奋，揭示了一种精巧而复杂的细菌免疫调控机制，这是一类具有普适性的调控现象。”《自然》国际审稿人评论说。不过，采访中，记者了解到这项研究曾被拒稿，最后通过精诚合作，重新登上该刊。

从“狙击手”到“指挥官”

从人类到细菌，所有细胞生命都拥有两类免疫系统：先天免疫与适应性（又称获得性）免疫。科学家们早已了解这两类免疫在高等生物体内如何协同工作，但在微生物世界中的情况却并不清楚。

细菌与古菌依靠CRISPR-Cas作为其唯一的适应性免疫形式——能精准识别特定核酸序列，“记住”过往入侵的病毒。但在这些微生物的免疫防御体系中，除了CRISPR-Cas这套“适应性免疫”之外，还存在着多种“先天免疫系统”。它们之间是如何协作的呢？

李明团队发现，CRISPR-Cas并非只像一名孤独的“狙击手”那样，单独向“敌人”噬菌体病毒射击，还充当着“指挥官”——指挥着由不同先天免疫系统组成的免疫体系。这些先天免疫系统就像“炮手”，一旦开火往往难分敌我，既杀伤噬菌体，也可能伤及自身，比如让细菌生长受阻、有益质粒被降解等。他们将这些受CRISPR-Cas指挥的先天免疫系统称为“CRISIS”。

“‘指挥官’的作用就是通过一种全新的调控性小RNA（crlRNA），对‘炮手’进行转录水平的精细调控。”论文共同通讯作者李明向《中国科学报》解释说，“当它正常发挥作用时，会持续抑制CRISIS 系统，让它们保留基础防御能力，避免过度表达、盲目‘开火’。 ”

但噬菌体也并非束手无策。在漫长的演化博弈中，噬菌体进化出了大量名为“anti-CRISPR”的小蛋白，目前已发现上百种此类蛋白家族，专门刺杀CRISPR-Cas这位“指挥官”。一旦“指挥官”阵亡，原本被抑制的CRISIS便会“火力全开”，进入战时紧急状态——进行高强度无差别轰炸清除噬菌体，有时需要以牺牲宿主为代价。

“相当于它们英勇反击之后，被侵染的细菌和噬菌体同归于尽了，却能有效阻止噬菌体产生子代去侵染周围的细胞，更多的细菌群体就活下来了。”李明说。

这一发现颠覆了人们对细菌防御体系的固有认知，表明细菌会持续权衡病毒入侵风险与时刻备战带来的代谢消耗，动态调整防御强度。“以前，大家认为只有在包括人类在内的高等真核生物中才会有两种免疫防线之间的协同和偶联对话。”李明说，“现在，我们首次证明了它在细菌和古菌中也存在——这是第一次揭示三域生命的共同特征。”所谓“三域”，即细菌、古菌和真核生物——这是生命演化树上最顶层的三大分支。

基于这一发现，研究团队还建立了一套细菌免疫元件发掘的全新路径，系统性鉴定出一系列新型免疫元件。其中，他们发现并命名了一个新的免疫系统——“悟空”。“这么命名是因为它很强大，低表达时能防御噬菌体，高表达时则能消灭各种质粒，但它的具体机制还在深入研究中。”论文共同第一作者、微生物所博士后舒宪说，这些新元件的发现，有助于为底层分子技术创新提供关键资源。

主题：免疫|细菌|CRISPR-Cas|“指挥官”