科学网—癌细胞隐藏弱点或可改变癌症治疗
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2026-11-5 06:24
| 系统分类: 海外观察
发现癌细胞的隐藏弱点，或可改变癌症治疗
一项新研究揭示了某些癌细胞一个此前被忽视的弱点，这可能帮助研究人员优化靶向治疗、减轻有害副作用。
失去了 DNA损伤防护机制的癌细胞，可能会转而依赖另一种防护机制——一种名为Wee1的酶。阻断Wee1的药物旨在利用这一弱点，但严重的副作用正在扰乱临床试验，并威胁其在临床上的推广。
细胞最主要的防护机制之一是抑癌蛋白 p53，它能在检测到DNA损伤时让细胞周期停滞。约半数癌症中p53失活，受损细胞得以继续生长。Wee1提供第二道防线，充当备用刹车，阻止携带受损DNA的细胞进入细胞分裂。p53发生突变的癌症依赖这仅存的防护机制，使Wee1成为极具吸引力的药物靶点。
阻断 Wee1可能拖累健康细胞
发表于《自然》杂志的一项研究如今揭示， Wee1还能帮助健康细胞在细胞周期更早的阶段开始复制DNA。来自英国医学研究理事会医学科学实验室（LMS）、牛津大学和伦敦大学学院的研究人员发现，这一作用涉及一个蛋白质降解复合体——一组负责分解DNA复制所需分子的蛋白质。Wee1帮助关闭这一复合体，从而启动复制。缺少Wee1时，复合体保持活跃，延迟或阻止细胞推进细胞周期。
LMS细胞周期调控研究组负责人阿莱克西斯说："我们认为患者身上发生的情况是，当他们接受这些Wee1抑制剂治疗时，药物会阻止体内正常的快速增殖细胞（比如结肠和血液系统中的细胞）开始复制。这些细胞因此被卡住，无法生成新细胞，这可能导致部分毒性副作用。"
细胞实验挑战 Wee1模型
这一发现源于对 Wee1在细胞周期早期活性既定认知的检验。研究团队基于科学文献构建了一个数学模型，用于预测酶被抑制时会发生什么。
"Wee1在细胞周期后期阶段被研究得非常透彻，在那个阶段靶向其活性用于癌症治疗是合理的，"阿莱克西斯说。"然而，Wee1抑制剂在患者身上的副作用，仅凭这些功能很难解释，所以我们开始怀疑，Wee1是否还有其他未被认识到的功能，可以解释这些现象。我们想看看细胞周期更早的阶段，是否存在我们遗漏的东西。"
随后，研究人员在健康细胞和癌细胞中检验了模型的预测。阿莱克西斯说： "我们很快发现，这个基于文献建立的Wee1模型是错的，因为细胞里的实际情况与预测不符。被遗漏的是Wee1一个尚未有人关注的早期功能。"
让 Wee1抑制剂匹配易感癌症
如果副作用与 Wee1调控蛋白质降解复合体的作用相关，这些发现可能有助于识别最可能从治疗中获益的患者。研究人员提出，该复合体活性降低的癌症可能对Wee1抑制剂尤其敏感。这可能创造一个治疗窗口：用较低剂量杀死癌细胞，同时减少对健康细胞的损伤、减轻副作用。
"我们还在思考，是否有其他抑制Wee1的方式，可以绕开它在细胞周期早期的这项功能，"阿莱克西斯说，"不过具体如何实现仍在探索中。"
研究人员接下来希望在临床前模型以及目前正在参加 Wee1抑制剂临床试验的患者身上进一步验证这些预测。这些试验可能有助于判断新发现的这项功能能否解释毒性作用，以及这种认识如何指导更安全的治疗。
"现在我们已经发现了Wee1的这个新功能，它是否还有其他未被认识到的功能？由于我们此前没有在正确的阶段观察，它还在做哪些我们没看到的事情？"阿莱克西斯问道。
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