药物组合物发明中协同效果的认定及优先权“相同主题发明”的判断
田甜 刘阳 张婷
【案件背景】
本案涉及的药品依达拉奉右莰醇注射用浓溶液（先必新®）是我国原研的脑卒中1类新药，是目前急性脑卒中的临床常用药物之一。
本案涉及请求人南京斯帕克医药科技有限公司针对名称为“一种药物组合物及其在制备治疗脑血管病药物中的应用”的发明专利（专利号：ZL200980100527.9）提出的无效宣告请求。经审理，国家知识产权局于2025年7月30日作出第588094号无效宣告请求审查决定，维持专利权有效。
本案审理中涵盖了公开充分、支持、优先权、创造性等多个争议焦点，本文重点聚焦以下两个问题进行探讨：一是组合物发明协同效果认定中实验数据证明力的判断，二是在后申请增加效果实验数据情形的优先权“相同主题发明”的判断。
【案件分析】
（一）协同效果认定中实验数据证明力判断
协同效果认定是医药化学领域特别是组合物发明专利审查中的典型问题，也往往是申请人/专利权人争辩发明具备创造性的关键依据。药物组合物的协同作用，是指组合后的效果大于各药物单独效果的简单叠加，简而言之为“1+1>2”的效果。审查实践中，为客观判断发明声称的协同效果能否成立，通常会严格审视说明书记载实验数据的真实性、实验数据与技术方案的对应性、实验设计的科学性和合理性、以及实验数据能否证明“1+1>2”的效果等。实验数据对于协同效果的证明力，关键在于本领域技术人员能否基于原始记载内容直接判断或合理推断协同作用的存在。如果根据实验结果的直接呈现即可明确判断协同效果，或采用业界公认的评价方法能够验证协同结论的成立，则可以认定组合物产生了协同作用。
具体到本案，权利要求1请求保护“一种药物组合物，包括3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮（即“依达拉奉”）和天然冰片，二者的重量比为4：1-1：1”。说明书记载其发明目的是提供一种协同提高治疗脑血管病效果的药物组合物，并记载了制备例1-15以及效果例16-18，其中实施例16用于证明两药2:1组合对局灶性脑缺血再灌注模型的协同效果，实施例17-18用于证明4:1、2:1、1:1等组合对局灶性脑缺血再灌注模型相应症状具有改善作用，即本专利中直接用于证明协同效果的实验数据是实施例16。
请求人在说明书公开不充分、权利要求得不到说明书支持的无效理由中主张，实施例16的疗效评价指标不客观，并且采用 Bürgi、金氏、CDI三种协同公式计算结果均为拮抗，无法证明两药2：1组合具有协同效果；即使认可该效果成立，也无法预期两药组合在4：1-1：1比例范围内均具有协同效果。
对于实施例16中两药2：1组合的协同效果是否成立，合议组首先根据在案证据确认了该实施例涉及的三种评价指标均是本领域公知的脑缺血疾病主要观察指标,也是相关研究中普遍使用的脑缺血疗效评价指标，因此其客观性可以得到认可。其次，该实施例清楚完整地记载了给药方案、实验方法，设置了模型组、两药联合给药组以及各自单独给药组等，实验设计科学合理。再者，其实验结果显示两药剂量减半联用的效果整体上优于全剂量两药各自单用的效果并记载了“具有协同作用”的结论，基于此本领域技术人员足以确认两药2：1组合具有“1+1>2”的协同效果。此外，合议组对请求人关于该实施例数据经上述三种协同公式计算结果均为拮抗的主张进行了分析回应。根据在案证据可知，上述三种协同公式各自有其严格的适用条件，不满足条件的套用将使计算结果产生偏差。该实施例实验数据并不满足 Bürgi公式EA=EB的适用条件，并且请求人在采用金氏和 CDI公式的推导过程中也存在不符合药理学逻辑之处，因此请求人得到的拮抗结论并不客观。
对于4：1-1：1比例范围内的协同效果是否成立，合议组基于说明书整体记载，站位本领域技术人员进行了综合考量。说明书记载本专利的发明目的是提供一种协同提高治疗脑血管病效果的药物组合物；背景技术部分记载，冰片通常仅是在中药组合物中用作佐使药，而本专利发现了冰片与西药依达拉奉组合后能够增强该西药治疗脑血管疾病的效果，并显示出协同作用；发明内容部分明确记载了两药配合使用时具有协同效果，并针对两药的比例给出较窄的优选比例范围；实施例部分不仅记载了优选比例范围内的多个制备例，还通过实施例16证明中间值2：1组合的协同效果。综上可知，本专利整体聚焦和指向于依达拉奉与冰片组合在特定范围内的协同效果，并完成部分技术方案协同效果的证明。因此，基于说明书整体记载可以合理确认该发明已被研究并完成，并非仅为推测。再者，结合本领域技术人员对药物作用规律的通常认知，组合物的药效通常并非仅存在于某一特定配比下，目前亦无证据表明两药组合在4：1-1：1范围内存在不能实现协同效果的方案。因此，在无相反证据的情况下，可以合理预期两药在4：1-1：1范围内组合具有发明所述协同效果。此外，实施例17、18虽未直接证明协同效果，但其与实施例16采用相同的疾病模型、疗效评价指标，验证了4：1、2：1、1：1组合对局灶性脑缺血再灌注模型相关症状的改善效果，且4：1、1：1组合与2：1组合的效果数据相当，进一步佐证了该比例范围内具有协同效果。
（二）在后申请增加效果实验数据情形的优先权“相同主题发明”的判断
优先权判断中在先申请和先后申请属于“相同主题发明”是可以享有优先权的要件之一，其需要确认二者的技术领域、所解决的技术问题、技术方案和预期的效果是否相同。其中，对于在先申请已记载同一技术方案，在后申请增加针对该方案的效果实验数据的情形，审查重点在于“预期的效果”是否相同。需判断在先申请所公开的内容是否足以使本领域技术人员确认该技术方案的效果，若在后补充数据所证实的效果未超出在先申请可合理预期效果的范畴，则不影响优先权的成立。判断过程中不应仅关注实验数据记载形式上的一致性，更强调从技术本质出发，考察新增实验数据是否改变了技术方案的预期效果。
本案中，本专利权利要求3请求保护两药4：1组合的技术方案，优先权文件明确记载了该方案，但没有直接针对该方案的效果数据。而本专利除优先权文件中的效果实施例之外，增加了实施例17和18，其中包含两药4：1组合的效果数据。请求人主张，优先权文件未充分公开两药4：1组合的效果，故该权利要求优先权不能成立。
对此，合议组主要从以下两方面进行审查。首先，考察基于优先权文件能够预期的技术效果。优先权文件中关于技术效果的相关记载，除未记载新增效果实施例之外，与本专利说明书记载的内容基本一致，效果实施例与本专利实施例16完全相同。基于前文对协同效果认定的判断思路，综合优先权文件说明书整体记载，可以合理确认两药在4：1-1：1比例范围内组合均具有发明所述协同治疗脑血管病的效果，因此两药4：1组合的协同效果是基于优先权文件可预期的效果。其次，考察本专利新增效果实施例所证明的技术效果。新增效果实施例采用与优先权文件实施例相同的疾病模型、疗效评价指标，证明两药4：1组合具有改善脑缺血相关症状的作用，基于此可预期的效果仍为该特定比例下的组合物具有协同治疗脑血管病的效果。上述新增效果数据仅是对优先权文件可预期效果的进一步佐证或补强，并未产生不同于优先权文件的新效果，因而不影响权利要求3优先权的成立。
【案件启示】
一方面，判断说明书记载的实验数据对组合物协同效果是否具有充分的证明力，应以本领域技术人员为主体，结合说明书整体记载进行综合判断。如果基于记载内容足以合理预期协同效果在请求保护范围内能够成立，则不必要求说明书进行穷尽式验证，应适当允许发明基于实质技术贡献进行合理概括。药物组合物发明申请中，若主张协同增效技术效果，应聚焦对技术方案“1+1>2”效果的清楚记载与充分证明。除注重说明书记载内容的整体呼应性外，药效学实验设计的科学性、合理性至关重要。应设置严谨的给药组和对照组，采用有针对性的评价指标进行试验，在申请文件清晰准确地呈现实验数据的基础上，可通过公认的协同效果评价方法对协同效果的客观存在加以确证。另外，在请求保护较宽的范围时，应尽可能多提供代表性技术方案的效果数据，以增强整体范围效果的可预期性。
另一方面，优先权制度的根基在于“先申请制”，在后申请不能通过补充内容来主张其优先权日时尚未取得的实质性贡献。“相同主题发明”的判断中关于“预期的效果相同”的认定，虽不要求在后申请的实验数据与在先申请完全一致，但严格要求在先申请公开内容已能够使本领域技术人员确认该技术方案具有所述预期效果，在后申请增加的数据仅能用作佐证或补强，不得引入优先权日时尚未得以确认的新效果。需要注意的是，不应寄希望于通过在后申请补充数据来弥补或克服在先申请效果不可预期的固有缺陷，在首次申请时，应尽可能充分阐明发明构思、技术方案、预期效果并提供足以证实预期效果的必要实验数据，从而为后续主张优先权奠定坚实基础。
（作者单位：国家知识产权局专利局复审和无效审理部）
（编辑：刘珊 实习编辑：蔡友良）