科学网—细胞死亡之芭蕾舞《科学》

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2026-10-24 09:08

| 系统分类: 海外观察

两幕细胞死亡芭蕾《科学》

复杂多细胞生物因衰老、感染、损伤等多种原因，需要持续更新细胞。在很多情况下，细胞受到应激刺激后，会通过一种受调控的程序性死亡过程——凋亡发生死亡(1)。凋亡的一条关键通路涉及两种同源蛋白：Bcl-2相关X蛋白（BAX）与Bcl-2同源拮抗杀伤蛋白（BAK），二者可在线粒体上形成孔道(2,3)。这会使细胞色素c释放到胞质，启动半胱天冬蛋白酶（caspase）激活，进而执行凋亡程序(4)。BAX‑BAK孔道还可延迟线粒体DNA（mtDNA）释放至胞质，并诱导Ⅰ型干扰素（IFN）生成，这是经典的抗病毒免疫应答(5,6)。在本期第401页，杨等人(7)报道了两种截然不同的BAX‑BAK复合物：一种介导细胞色素c释放，引发免疫沉默、caspase依赖型凋亡；另一种促进mtDNA释放，介导不依赖caspase的细胞死亡并诱导干扰素产生，激发炎症反应。

凋亡的核心目标是精准清除组织中的细胞，尽可能减少对邻近细胞的附带损伤，同时避免炎症发生(1,8)。 吞噬细胞可在细胞膜完整性丧失前快速识别并吞噬凋亡细胞，很大程度上实现这一点，从而防止濒死细胞释放促炎分子(1,9)。正因如此，凋亡通常呈免疫沉默状态。caspase还可使多个免疫关键蛋白失活，进一步维持该特性，包括环鸟苷酸‑腺苷酸合成酶（cGAS）、干扰素调节因子3（IRF3）、白介素‑33（IL‑33）等(1,10)。因此，若凋亡相关caspase活性被药物或病原体编码的caspase抑制剂抑制，原本免疫沉默的细胞死亡就会转为促炎型细胞死亡(1,5,6,8)。

线粒体中的双重功能

细胞遭受应激时，会组装不同的BAX‑BAK复合物，释放不同信号分子，启动不同细胞死亡通路：复合物Ⅰ呈免疫沉默；复合物Ⅱ则激活强烈免疫应答。

配图：A. FISHER /《Science》

DNA损伤、蛋白错误折叠、病毒感染等多种细胞应激均可激活BAX与BAK，促使线粒体释放细胞色素c，并形成凋亡蛋白酶激活因子1（APAF1）‑caspase‑9凋亡小体；该蛋白复合物可下游激活执行型caspase‑3与caspase‑7(4)。随后caspase水解上百种蛋白，细胞发生可控性拆解，呈现经典凋亡表型(1,11)。BAX‑BAK介导的线粒体通透化对细胞命运至关重要，该过程的精细机制已被广泛研究(2,3,12–14)。目前公认：细胞应激激活一个或多个仅含BH3结构域蛋白（Bcl‑2同源结构域3蛋白）后，动员BAX和/或BAK，使其在线粒体外膜逐步寡聚化，形成允许细胞色素c外流的孔道。BAX‑BAK孔道后续可融合形成大孔，有研究认为这类大孔介导mtDNA释放，但具体机制一直存在争议(12–14)。BAX‑BAK依赖的mtDNA释放意义重大：它能够激活cGAS‑干扰素基因刺激因子（STING）通路，诱导抗病毒干扰素合成；但该通路通常会被caspase对cGAS、IRF3的水解作用所抑制(10)。而在缺失APAF1或caspase活性被抑制的细胞中，mtDNA驱动的干扰素合成通路就会被解锁(5,6)。

以往研究认为，凋亡伴随的mtDNA释放机制为：BAX‑BAK大孔使线粒体内膜向外膜膨出、疝出，最终内膜破裂，mtDNA经由疝出结构释放(12,13)。但杨等人的研究证据表明，线粒体内可形成两种独立的BAX‑BAK复合物：复合物Ⅰ分子量较低（约160 kDa），负责介导细胞色素c释放；复合物Ⅱ分子量较高（约600 kDa），组分包含BAX、BAK、电压依赖性阴离子通道蛋白1~3（VDAC1、VDAC2、VDAC3）、腺嘌呤核苷酸转运体1（ANT1）、阻抑素1/2（PHB1、PHB2），是mtDNA释放、激活cGAS‑STING通路所必需。出人意料的是，该研究提示：当凋亡小体介导的caspase激活被阻断时，细胞发生死亡（作者命名为baciptosis）依赖复合物Ⅱ（见图）。

杨等人证实，复合物Ⅱ缺陷（缺失VDAC1、VDAC2或PHB2）的哺乳动物细胞，仍然可以释放细胞色素c、发生BAX‑BAK依赖的线粒体膜疝，但mtDNA释放与干扰素生成显著减弱。复合物Ⅱ调控mtDNA外流的确切机制尚不明确；现有证据提示BH3-only蛋白可重塑复合物内VDAC通道构象，引发钙内流，进而驱动mtDNA释放。该研究另一意外发现：mtDNA释放是不依赖caspase的细胞死亡所必需的。VDAC1或VDAC2缺陷细胞虽然可以发生BAX‑BAK介导的细胞色素c外流，但无法释放mtDNA；在下游caspase激活被抑制的条件下，这类细胞可存活数日。在复合物Ⅱ存在时，清除mtDNA同样会削弱非caspase依赖型细胞死亡。该结果挑战了主流观点——过去认为不依赖caspase的细胞死亡，只是线粒体外膜通透化、细胞色素c释放继发线粒体功能损伤后的被动结局。不过，胞质mtDNA如何启动非caspase依赖的细胞死亡仍有待解析；已知胞质DNA感受器cGAS、Z‑DNA结合蛋白1（ZBP1）、干扰素诱导蛋白16（IFI16）并不参与该过程。

杨等人的研究说明，BAX‑BAK激活后可启动两种截然不同的细胞死亡模式，分别由不同BAX‑BAK复合物调控：一种以细胞色素c启动caspase活化，发生凋亡；另一种由mtDNA启动，激活某种未知胞质效应分子，发生不依赖caspase的细胞死亡。值得注意的是，前者为免疫沉默死亡，后者伴随强烈抗病毒免疫应答(5–7)。复合物Ⅱ介导的细胞死亡通路，可能是演化形成的后备防御机制，用来对抗携带caspase抑制剂、阻断凋亡小体通路的病毒与其他病原体。这类情况下机体需要启动强炎症应答（凋亡通常会抑制炎症），同时依靠一套不依赖caspase的安全失效死亡通路清除细胞。因此，组装复合物Ⅱ驱动mtDNA释放，可看作效应子触发型免疫：它识别病原体的活动信号（即caspase抑制）而启动，不同于高等生物最主要的模式——识别病原体相关分子模式的免疫(15)。在部分细胞（如神经元、心肌细胞）或某些肿瘤中，APAF1表达会发生表观遗传沉默，此时复合物Ⅱ启动的非caspase依赖型细胞死亡同样可能发挥作用。

本研究仍留有若干待解问题：识别胞质mtDNA并启动细胞死亡的核酸感受器是什么；复合物Ⅱ如何促进mtDNA外流、该过程是否受caspase调控。杨等人揭示的线粒体通透化新机制，为后续解析BAX‑BAK调控细胞死亡的精密调控网络，开辟了令人振奋的方向。

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主题：细胞|释放|细胞死亡|BAX‑BAK复合物