科学网—tau蛋白具有类朊病毒作用《自然》
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2026-10-4 07:53
| 系统分类: 海外观察
tau蛋白 具有 类朊病毒作用
结构学研究支持这一观点：作为神经退行性疾病特征的纤维化 tau蛋白，可发挥类朊病毒模板作用，诱导健康tau蛋白发生错误折叠。
朊病毒是一类可改变构象、能够自组装的蛋白质。它可从生理上无害的正常形态，转变为错误折叠、易于聚集且具备可传播性的异常形态。朊病毒与类朊蛋白致病的核心能力，就是充当模板，迫使具有正常功能的蛋白转变为有毒构象。
多种神经退行性疾病相关蛋白，例如 β淀粉样蛋白、α-突触核蛋白以及tau蛋白，被认为可通过类朊病毒方式在体内播散¹⁻²。但该假说的部分推论及其原子层面的机制，一直缺少实验证据支撑。Lövestam等人在《自然》发表的论文³证实：将人源tau纤维注射至小鼠脑内，可使小鼠自身tau蛋白复制出所注射纤维的构象，为tau蛋白类似朊病毒的播散理论提供有力证据。
神经元内 tau蛋白聚集物的堆积，与阿尔茨海默病、皮质基底节变性（CBD）等疾病相关⁴⁻⁵。电镜观察发现，疾病相关tau聚集物具有一种被称为淀粉样折叠的特殊结构⁵⁻⁶：外观呈绳索样纤维，由大量扁平化tau单体紧密堆叠形成层状结构；层与层之间间距约4个原子宽度⁷，沿着纤维长轴呈现周期性重复。纤维的核心区域结构有序，而每个单体的柔性末端在纤维外侧形成无序的“模糊外衣”⁸。
构成纤维核心的单体片段包含两种多肽基序： β折叠股与环区。这些元件折叠成紧凑、缠绕的构象，使氨基酸残基之间紧密结合并排出水分子⁷。该结构让淀粉样纤维几乎区别于其他所有蛋白质折叠形式⁷。
值得关注的是， tau纤维核心的结构可能具有疾病特异性⁵⁻⁹。例如，阿尔茨海默病相关tau纤维的折叠方式，与皮质基底节变性患者体内的tau纤维并不相同。由此产生假说：不同构象的纤维可通过类朊病毒机制，传递特定病理表型；未来还可依据纤维结构对疾病进行区分。
然而，在实验室重现这类疾病特异性折叠十分困难。从神经退行性疾病患者体内分离得到的 tau纤维，很难在体外或细胞培养体系中复现、扩增¹⁰⁻¹³。此外，尽管研究者已构建多种小鼠模型重现部分tau病理特征⁴，但这些模型小鼠产生的tau纤维，其折叠构象通常与人源病变tau纤维不一致¹³⁻¹⁵。
在类朊病毒的模板诱导过程中， tau纤维自身特定的折叠构象作为结构模板，引导其他tau单体发生折叠，使新生成的单体拥有相同核心结构，并以特定构象持续扩增传播。这种独特构象就是朊病毒“毒株”的核心特征¹。Lövestam团队的实验重点研究了两种不同tau毒株。
研究者将取自阿尔茨海默病或皮质基底节变性患者、含有 tau纤维的脑组织提取物，注射到健康小鼠的大脑中。注射一周后，人脑来源的tau纤维已完全无法检出。但在1个月后，注射CBD提取物的小鼠脑内出现tau蛋白异常聚集（包涵体）；3个月后，注射阿尔茨海默病提取物的小鼠也检出tau包涵体。所有包涵体内均含有磷酸化修饰的小鼠tau蛋白（蛋白接上磷酸基团），这正是疾病相关tau蛋白的特征形式¹⁶。
9个月后，Lövestam等人从小鼠脑中提取tau纤维，利用冷冻电镜解析纤维核心的原子精细结构。经与人类阿尔茨海默病、CBD来源tau纤维比对发现：小鼠体内新生成的tau纤维核心折叠方式，与人源纤维在原子尺度上完全匹配。
上述实验证明，表达正常 tau蛋白的小鼠，能够忠实复刻人源疾病相关tau纤维的折叠构象（图1）。该结果引出新问题：实现这种病理结构精准复制需要哪些条件。基因正常的小鼠体内，具备完成这种结构模板复制所需的因子与微环境。尽管人与小鼠在生理、基因层面存在差异，但人源病理tau纤维可在小鼠中精准复刻，说明该模型是研究tau相关神经退行性疾病的有力实验工具。
有趣的是，阿尔茨海默病型与 CBD型两种tau毒株均可在小鼠体内扩增，但播散速度不同，在脑内的扩散区域、侵染的细胞类型也存在差异。这些差异提示：不同细胞类型可能在模板诱导过程中发挥重要作用。每种毒株或许在小鼠复杂脑组织中选择了阻力最小、最利于存活的传播路径；当然，部分差异也可能与人源tau纤维的脑内注射位点有关。
要完整阐明 tau纤维的类朊病毒特性，仍需更多研究。例如，在试管中组装、且构象与病变纤维一致的tau纤维，是否同样能在体内发挥模板诱导作用，目前尚不明确。Lövestam团队使用的人源纤维，不像体外合成纤维那样经过完全纯化，样品中还混杂蛋白质、多核苷酸复合物等其他生物组分。已有研究显示，其他淀粉样纤维无法在小鼠中复刻完全相同的构象¹⁷，提示纤维所处的微环境会影响其类朊病毒播散。
同理，翻译后修饰在模板诱导过程中的作用仍不清楚。提取自患者脑内的阿尔茨海默病、 CBD相关tau纤维带有化学修饰，最典型的就是疾病特征性的磷酸化修饰¹⁶,¹⁸。目前也无法确定：注射纤维的有序核心区域，就足以在该模型中完成精准模板复制；还是纤维外侧的模糊外衣也参与这一过程。
一个值得注意的现象：在 tau纤维模板复制的数月周期内，实验小鼠并未表现出疾病相关行为学症状。背后存在多种可能性，其中一种是物种屏障，使得小鼠中新生成的tau纤维无法在小鼠体内致病¹⁹。但已知朊病毒毒株在小鼠间连续传代（连续移植）后，致死性会上升²⁰；类朊病毒tau毒株在适应小鼠宿主后，毒性也可能随之增强。如果这一点得到证实，该小鼠模型将极具独特价值，可用于筛选调控tau聚集的药物，助力开发相关疗法。
> 图1｜人源疾病相关tau毒株在小鼠体内的播散
> a. 错误折叠的tau蛋白形成纤维，与阿尔茨海默病（AD）、皮质基底节变性（CBD）等神经退行性疾病相关。Lövestam等人³证实，人源疾病特异性tau毒株，可诱导小鼠体内正常tau蛋白发生错误折叠。
> b. 研究者将取自阿尔茨海默病或CBD患者大脑的tau纤维，注射至基因正常小鼠脑内。9个月后从小鼠脑中提取的tau纤维，其核心结构与所接种的人源疾病特异性tau纤维达到原子级匹配。结果提示：人源tau蛋白作为模板，以类似朊病毒（可自我复制蛋白）的机制实现播散。
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