下一代mRNA药物是什么？由谁来定义？｜对话深信生物李林鲜
2009 年，李林鲜开始做 LNP 时，这还不是一个会被资本市场反复讨论的词。
那时他在德国海德堡大学读博士，做脂质设计和 RNA 递送。真正长期研究这件事的人不多，产业界更少。后来他去了 MIT，在 Robert Langer、Daniel Anderson 团队继续做 mRNA 和 LNP，再到卡罗琳医学院任教。一路做下来，十几年过去，LNP 从一个冷门的递送工具，变成了核酸药物绕不开的底层技术。
李林鲜也从一个科学家，变成了一家 Biotech 的 CEO。
2019 年，李林鲜创办深信 生物 （Innorna） 。他用一句很直 接的话形容那时的公司： “某种意义上，公司的技术就是我。”
七年后，这句话已不再成立。深信从几个人的技术判断出发，逐渐搭起脂质设计、mRNA、LNP 制剂、CMC、生产和临床开发体系；公司的产品从疫苗走向治疗性 mRNA，从相对成熟的肝脏递送，继续往肝外和特定细胞推进。今天我们再问李林鲜，深信真正的技术是什么，他谈的更多的是团队、数据，以及上万次实验之后积累下来的判断。
这些变化并不是他在创业前完全预料到的。
在学校时，他以为从实验室走向产业，很多问题不过是“工程放大”：几十毫升的东西做到几百升，把流程稳定下来就行。真正开始做药之后，他才发现，一个工艺参数的变化，可能一路传导到动物数据甚至临床安全性；那些原本以为是工程的问题，最后又变回了科学问题。“用一句话来说，就是不当家不知柴米贵。”他说。
事实上，深信成立不久，就撞上了 mRNA 最剧烈的一轮产业周期。
2019 年底，新冠疫情暴发。此后，mRNA 疫苗迅速被推到聚光灯中央，Moderna 和 BioNTech 也因此成为全球明星公司。对刚刚成立的深信来说，这既是一 场 从天而降 的现实需 求，也改变了公司早期的研发节奏。
深信一度投入大量资源做疫苗，但李林鲜说，他脑子里的那张蓝图其实一直没有变：先从相对成熟的疫苗应用做起，把平台、药物开发、生产和临床这一整套流程跑通，再一步步往更难的治疗性产品推进。
随后潮水退去。 市场从“只要做 mRNA、做 LNP 就有价值”，变成追问产品、人体数据、重复给药、安全窗口和肝外递送。
李林鲜反而觉得，这是一件好事。因为真正让他相信这条路能走下去的，从来不是热度，而是技术本身。“以前觉得不可能解决的问题，过几年可能就解决了一部分；解决之后又会遇到新的瓶颈，再继续往前做。”
他把这件事形容成取经： “立志去取真经，和真正经历八十一难，是两个阶段，也是两种完全不同的体验。”
现在，新的变化又来了。深信开始尝试用 AI 做 mRNA 序列设计、脂质发现和靶向递送。李林鲜甚至和朋友讨论，能不能把自己和团队多年形成的“taste”——哪些结构值得继续，哪些漂亮数据其实没那么重要——一点点“蒸馏”给 AI。
从“公司的技术就是我”，到技术变成整个团队的能力，再到试图把这些判断交给机器学习，李林鲜和深信走过的七年，某种程度上也是一项底层技术从个人经验走向产品、组织和产业化的过程。
而他给下一个七年的目标也很明确： 希望未来下一代 mRNA 药物是什么样子，能够由深信来定义。
mRNA 的第二个周期
DeepTech： 最近 Moderna 的个体化 mRNA 肿瘤疫苗 Ⅲ 期取得阳性结果 。你自己做了十多年 mRNA 和 LNP，看到这个结果时，第一反应是什么？
李林鲜： 当然是个好消息。肿瘤治疗性疫苗这个方向已经探索了很多年，一直都比较难。现在能够做到 Ⅲ 期阳性，本身就说明这条路线向前迈进了很大一步。也很高兴看到 mRNA 从预防逐步走向治疗，期待后续能有更多 mRNA 药物陆续上市。
不过，同样是个体化 mRNA 疫苗，不同项目之间其实存在很大差异，包括递送方式、适应症选择、治疗组合以及用药阶段等，这些因素都可能带来不同的结果。 因此，一个产品取得成功，并不意味着这一类产品面临的问题都已经解决。对 mRNA 行业来说，这仍然是一条非常值得继续探索的路线。
DeepTech： 新冠曾经让市场相信 mRNA 几乎什么都能做，之后整个行业又迅速降温。现在 Moderna 重新因为癌症疫苗受到关注，你觉得今天的 mRNA 行业和 2020、2021 年最大的区别是什么？哪些泡沫已经被挤掉，哪些真正的能力反而开始显现？
李林鲜： 2020、2021 年的时候，行业确实非常兴奋。那时可能会觉得，只要在做 mRNA、做 LNP，公司就应该具备很高的价值。现在大家会现实很多。你说自己有一个平台，市场接下来会问得更具体：产品在哪里？有没有人体数据？能不能实现重复给药？安全窗口有多大？能不能做到肝外递送？
我觉得和当时相比，现在这个领域已经积累了更多真正的验证，能够做的事情也比以前更多。但与此同时，大家也不会再那么容易只相信一个故事。当然，从我的角度看，这反而是一件好事。
DeepTech： 如果把 mRNA 过去十几年的发展分成几个阶段，你觉得现在处在哪个阶段？下一轮真正值得关注的机会，还会是疫苗，还是治疗性药物、体内细胞工程这些更难的方向？
李林鲜： 如果按照“技术成熟度曲线”来看，我觉得 mRNA 现在正在进入一个更稳健的爬升阶段。 疫苗已经得到了比较充分的验证。 接下来我更关注的是治疗性产品，深信现在的重点也逐渐放在这里。
mRNA 能够表达的蛋白种类很多，从理论上看，可拓展的应用空间非常大。但真正进入产品开发之后，会发现事情远没有想象中那么简单。
疫苗通常剂量较低，给药次数也相对有限；到了治疗性产品，剂量会更高，而且往往需要重复给药。再进一步，如果希望 mRNA 不仅仅递送到肝脏，而是进入其他器官，甚至精准进入某一类特定细胞，对递送效率、安全性、靶向性和可重复给药能力都会提出更高要求。但反过来看，这些尚未解决的问题，也正是这个领域未来真正值得做、仍然有很大创新空间的地方。
图 | 脂质研发实验室 （来源：深信生物 ）
DeepTech： 落到公司层面，今年 3 月 IN026 获得 FDA 临床试验许可之后，从公开层面看，深信没有再披露太多新的临床、管线或者合作进展。这几个月公司主要在做什么？现在有哪些进展可以对外透露？
李林鲜： 这段时间，整个团队都在持续推进产品。
IN026 是我们第一个真正走向慢性病治疗的项目，也是治疗性 mRNA 非常重要的一次临床验证。拿到 FDA 的临床试验许可之后，后续就是按照临床开发本身的节奏继续推进。
与此同时，平台端的工作也没有停。包括新的脂质开发、mRNA 本身的优化，以及肝外递送和靶向递送等方向，我们都一直在持续推进。
有些进展目前还没有到适合披露的节点，所以暂时不提前讲。药物研发有时候就是这样，真正忙着往前推进的时候，反而没有那么多可以对外说的。
在 LNP 还冷门的时候
DeepTech： 你其实很早就在做 LNP。博士阶段在海德堡、后来到 MIT 做博士后，再到卡罗琳医学院做教授时，mRNA 远没有今天这么热门。那个时候为什么会长期盯着 RNA 递送这个问题？
李林鲜： 那个时候，这个方向确实比较冷门。我从 2009 年读博士开始接触脂质递送，当时真正做脂质设计和 LNP 制剂的人并不多，产业界就更少。
但我觉得这个方向很适合我自己的研究背景。我本身有药物化学和分子设计的训练，也做过药剂学。这个研究过程又比较直接：设计一个脂质，把它制备成颗粒，再去验证递送效果，结果很快就能够反馈回来。
后来就一直沿着这个方向做下去，一做就是十几年。
DeepTech： 从海德堡读博到 MIT 做博士后，你已经做了很多年 RNA 递送。什么时候你第一次意识到，LNP 可能不只是一个辅助性的递送工具，而会成为决定整个 RNA 药物边界的底层技术？
李林鲜： 这倒不是某一天突然意识到的。递送一直是核酸药物最核心的问题之一，这基本也是行业共识。
业内有一种说法，核酸药物有三个问题——“递送、递送、递送”。三个问题都是递送，就能看出这件事有多重要。归根结底，就是怎么把核酸有效地递送进去。
只是，“递送进去”这件事本身也在不断变化。最开始关注的是效率，后来发现安全性同样重要；肝脏递送做好以后，又要进一步考虑怎么实现肝外递送、怎么精准递送到特定细胞。 现在越来越多的人也会说，核酸药物新的三个问题变成了——“安全、安全、安全”。
所以这个领域一直是这样：解决了一层问题，后面还有一层，一层接一层，层层不穷。
DeepTech： 2019 年你已经有相对稳定的科研路径，也发表了相关工作。为什么最后还是决定离开科研体系，成立深信生物？
李林鲜： 我当时的想法其实很简单，也比较执着，就是希望真正把药做出来。
在学校里当然可以继续做很多很好的研究，但公司能够调动的人和资源不一样，做事情的规模也完全不同。
创业以前，我其实也没有完全意识到，一个实验室里的成果真正做到人体，中间的差别会有这么大。实验室里可能只是做几十毫升，但到了产品阶段，往往要一下放大几千倍甚至上万倍。放大以后还是不是同一个东西？杂质怎么控制？工艺稍微发生一点变化，会不会进一步影响到安全性？
以前可能会觉得，这些更多是工程问题。真正进入产品开发以后才发现，其中很多其实仍然是科学问题，而且是实验室阶段很难提前想到的问题。
DeepTech： 深信成立以后曾投入很多资源做疫苗，但你刚才提到，公司最初的目标其实一直是把 mRNA 往治疗性产品推进。疫苗在深信最初的技术蓝图里，究竟处在一个什么位置？
李林鲜： 我们创立深信的时候，就希望把 mRNA 往治疗性产品方向推进。疫苗是这项技术相对更容易实现的一类产品，中间又正好碰到很大的现实需求，所以我们当时当然投入了很多资源。
但我们脑子里的那张蓝图其实一直没有变。先从疫苗这种相对成熟的应用做起，把平台、药物早期开发、生产到临床这一整套流程先跑通。 这个过程也为我们后面做治疗性产品打下了很好的基础。
再往后，就是从肝脏逐步拓展到更多组织和细胞类型，在需要的时候进一步提高递送的靶向性。肝外递送不一定都依赖靶向，但靶向可以让很多应用场景做得更精准。
总体上还是一层一层往前推进。技术走到哪一步，产品就往前走一步。前面的能力还没有做扎实，就直接跳到非常复杂的精准递送，反而很容易出现问题。
把 LNP 真正做成药
DeepTech： 为什么深信第一款真正进入慢性病治疗的产品最终选择了难治性痛风？这个适应症在哪一点上特别适合 mRNA，而不是蛋白药、抗体或者其他技术路线？
李林鲜： 当时我们的肝脏递送已经做到一定程度，觉得这个平台可以开始往治疗性产品推进了。接下来就要找合适的疾病。首要逻辑很简单： 先看患者有没有明确的未满足需求，现有治疗存在哪些问题，再判断我们的技术是不是真的能够解决这些问题。
团队评估下来以后，觉得难治性痛风是一个比较合适的方向。尿酸酶本身已经被临床验证过，人类缺少有功能的尿酸酶，补充尿酸酶能够降低尿酸，而且尿酸本身也是一个非常直接的临床指标。现有蛋白药还存在一些问题，包括免疫原性、耐受性，以及部分患者后续疗效下降等。
我们当时的想法也比较直接：既然这是人类在进化过程中丢失掉的一个蛋白，能不能不再反复把蛋白本身打进去，而是让肝脏重新表达这个蛋白？这是不是可以成为一条新的思路？
这个项目大概就是这样一步步确定下来的，没有特别复杂。
DeepTech： 从疫苗进入慢性病，其实意味着完全不同的给药逻辑。疫苗可能只需要几次给药，而慢性病涉及长期、重复给药。是不是到了 IN026，深信才真正开始接受治疗性 mRNA 对 LNP 更严格的考验？
李林鲜： 对，这个差别其实很大。
刚才也提到过，疫苗的剂量通常比较低，而且可能只需要接种几次。到了治疗性产品，剂量会明显提高；如果是慢性病，还需要反复给药。有些 LNP 在很低剂量下看起来表现都不错，但剂量一旦提高，很多问题就会暴露出来。包括免疫反应、炎症，以及整个治疗窗口，都需要重新评估。
我前面提到，过去大家常说核酸药物面临的是“递送、递送、递送”三个问题。真正进入治疗性产品以后，现在很多时候我们谈得更多的是“安全、安全、安全”。因为如果没有足够的治疗窗口，最后这个产品实际上是做不出来的。
DeepTech： 如果重复给药这个问题解决不了，mRNA 治疗性药物的边界会不会受到很大限制？
李林鲜： 会，这一点没有什么需要回避的。
慢性病治疗不可能只证明打一针以后能够产生表达。第二针、第三针之后会怎么样，长期重复给药又会怎么样，这些问题最终都必须回答。
归根结底，还是要看人体数据。动物实验做得再漂亮，到了治疗性产品这个阶段，很多问题最终都需要在人身上得到验证。
DeepTech： 现在大家谈下一代 LNP，经常谈肝外递送和细胞特异性递送。以你做了十几年 LNP 的经验看，现在真正困难的已经不是简单地“把 mRNA 送进去”了吗？下一步真正决定胜负的到底是什么？
李林鲜： 你说得对。现在单纯解决“送进去”这个问题，已经不是最难的了。
肝脏递送相对已经比较成熟。 再往后，大家会希望把 mRNA 递送到更多器官，甚至不只是进入某一个器官，而是进一步做到特定细胞类型的精准递送。
但如果只依靠传统 LNP 本身的脂质组成，要把这件事做到非常精确，其实并不容易。所以现在行业里也在尝试引入抗体、肽或者其他靶向分子，进一步提升递送的特异性。我觉得未来不会是一个 LNP 体系解决所有问题。面对不同疾病、不同组织和不同细胞类型，很可能需要不同的递送系统。
这件事情会比过去复杂很多，但如果真正能够做到，mRNA 可以覆盖的药物类型和应用空间也会随之扩大。
DeepTech： 现在几乎每一家做 LNP 的公司都会强调自己拥有一个很大的脂质库。对你来说，脂质数量本身现在还有多大意义？一家 LNP 公司的真正壁垒到底是什么？最后是不是一定要靠人体数据证明？
李林鲜： 数量当然有意义，但并不是越多越好。我们现在公开的是 6,000 多个可电离脂质，这是深信长期建立起来的专有脂质库，背后也有持续积累的知识产权布局。但如果 6,000 个结构彼此都非常相似，那么这个数字本身的意义其实也比较有限。
实际上，深信内部设计过的脂质结构有数十万种。我觉得更重要的还是分子的多样性，以及这些年不断积累下来的构效关系。做完一批脂质以后，会更清楚下一批应该往什么方向调整。这样一轮一轮迭代下来，真正的壁垒也就逐渐形成了。
当然，最后还是要回到人体数据。一家公司有多大的脂质库，这件事很容易讲，但真正把其中的脂质做成药、并在人身上得到验证，要难得多。
DeepTech： 所以 6,000 和 60,000，不是简单差一个零？
李林鲜： 肯定不是。如果是这样，这个行业就太简单了，大家用组合化学比谁合成得多就行了。
DeepTech： 如果不谈“几千个脂质”“多大的脂质库”这些数字，你觉得深信和其他 LNP 平台真正能够拉开差距的能力是什么？
李林鲜： 做得时间足够长以后，团队会逐渐形成很多判断。什么样的结构值得继续做，用什么模型去验证，哪些数据看起来很好、但最后可能走不到后面，这些认知很多都是长期实践、不断踩坑以后积累出来的。
不同的应用场景，需要用不同的细胞模型和动物模型去验证。模型应该怎么选，哪些指标更有参考价值，哪些数据更有可能在人身上成立，这些其实都需要长期积累。
所以我觉得，脂质本身是一部分，数据是一部分，团队这些年形成的经验和判断也是一部分。最后再通过人体数据，不断去修正前面的这些认知。
这不是说有人明天也合成 6,000 个脂质，后天大家的能力就变得一样了。
DeepTech： 你刚才说的这些“判断”，是不是有点像科学家的 taste？
李林鲜： 对，我觉得是有 taste 的。
它本质上还是一种判断力和创造力，而且很难被简单复制。因为并不是把结构和实验结果都给到你，你就自动拥有做这上万次实验以后形成的构效关系。
DeepTech： 深信从脂质合成、mRNA 生产、LNP 制剂一直做到 cGMP 生产，实际上选择了一条很“重”的路线。为什么这些能力必须掌握在自己手里？有没有哪些环节今天再做一次，你仍然一定会自己建，哪些可能会换一种方式？
李林鲜： 我们并不是天然喜欢什么都自己做。能用巧劲儿解决的问题，谁愿意一直下苦功夫？但现实是，在早期阶段，很多事情如果你不自己做，就真的没有人能替你做。
mRNA/LNP 还是一项比较新的技术。别人也许可以按照要求完成生产，但一个工艺上的变化，为什么最后会影响动物实验结果，会不会进一步影响临床安全性，这些问题我们自己必须真正理解。
所以深信后来才逐步把脂质、mRNA、制剂，一直到 CMC 和生产这些能力都建立起来。这样做的一个重要价值，就是前端怎么设计，后端发生了什么，可以不断来回验证。这个过程其实就是扎扎实实地反复推敲、优化、学习，再进入下一轮循环。很多能力都是在这样的循环里一点点建立起来的。
做下来以后还有一个很现实的好处，就是速度更快，质量也更可控。中间少了很多技术转移，也不需要一个问题在几家公司之间来回传递。