四川大学冯小明、蒲茂坪课题组Angewandte:钴催化对映选择性乙烯基卡宾环化：构建半饱和杂环的通用平台
四川大学冯小明、蒲茂坪课题组Angewandte: 钴催化对映选择性乙烯基卡宾环化：构建半饱和杂环的通用平台
论文信息
研究背景
半饱和杂环是众多天然产物和药物分子的核心骨架，如何通过一种通用、高效且高立体选择性的催化策略，精准构建具有一个或多个手性中心的此类复杂骨架，一直是不对称催化领域的巨大挑战。现有常见的策略包括芳环的不对称去芳构化和催化氢化，不对称环加成、不对称偶联、不对称C−H活化以及不对称卡宾插入等。传统合成往往需要在底物上预装卤代、导向基或活性烯烃，从而导致合成路线十分冗长并限制了产物种类。不同于传统分步操作，乙烯基重氮化合物经金属原位转化后生成的乙烯基卡宾，巧妙集成了远端 C−H、N−H 的反应活性与受体双键。这种多反应位点的特性，为将成键与成环整合为一步级联过程提供了可能。但现有卡宾化学多聚焦于单键形成，而且通常需要使用钌铑钯金等贵金属。而如何借助丰产金属平台兼顾不同亲核底物，并实现精准的立体化学控制，依然是一项巨大的挑战。
本文亮点
近日，四川大学冯小明 院士 、蒲茂平教授团队在 Angewandte Chemie Inter national Edition 上发表题为“Cobalt-Catalyzed Enantioselective Vinyl Carbene Annulation: A Versatile Platform for Semisaturated Heterocycles”的研究论文。该工作利用地球储量丰富的钴和手性N,N′-二氧化物催化体系，巧妙解锁了由 α-重氮吡唑酰胺原位生成的乙烯基卡宾的串联反应活性，成功开发了一种通用且多功能的合成平台。
图文导读
图1 研究背景及本工作的半饱和杂环合成策略
图2 条件优化：[a] 除特别说明外，反应使用 A1 (0.10 mmol)、B1 (0.15 mmol) 和 Co(OTf) 2 /L 3 -PiEt 2 Me (1:1.1, 10 mol%) 在 CHCl 3 (0.1 M) 中，于 30 °C 反应 24 小时。产率为分离产率。Dr 值和 ee 值通过手性固定相上的 UPC 2 （超高效合相色谱）分析测定。[b] NaBAr F 4 (18 mol%), 反应30分钟。
图3 二氢苯并呋喃不对称合成的底物范围。
图4 吲哚啉不对称合成的底物范围。
图5 苯并吗啉不对称合成的底物范围。
图6 机理实验和DET计算。
结论
综上所述，该研究不仅建立了一个高效、通用的钴催化不对称合成平台，实现了对多类手性半饱和杂环骨架的模块化高效构建。也为过渡金属催化乙烯基卡宾的多反应性调控提供了全新的思路。该工作通过氘代实验、非线性效应、动力学实验及DFT计算，系统揭示了乙烯基卡宾的反应路径：即经由水协助的质子转移过程，以及配体与底物间的空间排斥主导的对映选择性控制机制。这一机理认知为理解复杂卡宾中间体的立体化学演变提供了重要依据。该成果为手性杂环的高效合成提供了绿色、实用的新工具，也为丰产金属催化复杂卡宾转化树立了新的标杆。
期刊介绍
Angewandte Chemie 是全球化学领域最具影响力的顶级期刊之一，由wiley出版，创刊于1887年，最新影响因子为16.9。