科学网—阻断镁元素进入线粒体：新型药物即使在高脂高糖饮食下也能燃烧脂肪
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2026-5-13 04:57
| 系统分类: 海外观察
阻断镁元素进入线粒体：新型药物即使在高脂高糖饮食下也能燃烧脂肪
研究人员发现了一种小分子化合物，它能够改变细胞的能量代谢方式，在长期摄入高脂高糖饮食的小鼠体内产生了显著的代谢改善效果。
研究人员发现了一种小分子化合物，该化合物能够有效对抗长期摄入西式饮食小鼠的体重增加与代谢损伤。
由美国得克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心的研究团队研发的一种候选药物，能够让长期食用高糖、高脂西式饮食的小鼠不再发生肥胖。该药物还能保护实验动物免受不良饮食导致的肝脏损伤，包括脂肪堆积与肿瘤形成。
这项研究指向了一个出人意料的靶点： 线粒体内的镁离子转运 。线粒体是细胞中负责产生能量的关键结构。
“当我们给小鼠短期使用这种药物后，它们就开始减重，全都变得体态苗条。”得克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心乔·R与特雷莎·洛萨诺·朗医学院医学教授马德什·穆尼萨米博士（Madesh Muniswamy, PhD）表示。
该研究成果发表于《细胞报告》（ Cell Reports）。穆尼萨米博士同时担任得克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心线粒体医学中心主任，是该研究的通讯作者。宾夕法尼亚大学与康奈尔大学的科学家也参与了此项研究。
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镁元素为何成为研究焦点
镁是维持生命活动必需的元素，它参与调节血糖与血压、维护骨骼健康，并参与众多维持细胞正常运转的化学反应。镁也是人体内含量第四丰富的元素，仅次于钙、钾和钠。
但这项研究表明，在线粒体内，镁含量过高非但不是能量燃料，反而会像 “刹车”一样抑制代谢。当镁离子通过由MRS2基因控制的通道进入线粒体时，会降低细胞高效燃烧糖分与脂肪的能力。
线粒体 ——细胞能量工厂
线粒体是细胞内的特化结构，可将营养物质转化为可利用的能量，常被称为细胞的 “动力工厂”，能够生产为多种细胞活动供能的三磷酸腺苷（ATP）。
“它就像踩下了刹车，让代谢速度直接放缓。”该研究共同第一作者、穆尼萨米实验室的博士生特拉维斯·R·马达里斯（Travis R. Madaris）说道。
为验证这一猜想，研究人员敲除了小鼠体内的 MRS2基因，并让其连续52周食用西式饮食。普通小鼠出现明显肥胖与代谢疾病症状，而缺失MRS2基因的小鼠即便进食量、饮水量与活动量与普通小鼠相近，依然保持体态纤瘦。
它们的代谢水平也更为活跃，能够更高效地利用糖和脂肪供能，白色脂肪还出现了 “棕色化”特征，转变为更耗能的脂肪类型。
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镁离子如同能量代谢的 “刹车踏板”
研究证实，镁离子会抑制能量产生过程。
不仅减重，还能全面保护脏器
肝脏方面的效果尤为显著。普通小鼠食用西式饮食后出现脂肪肝、肝纤维化、肝脏肿大，且多发肝脏肿瘤；而缺失 MRS2基因的小鼠几乎未出现上述病变。
它们的肝脏与脂肪组织中未出现脂肪肝病变迹象（该疾病与肥胖、 2型糖尿病及不良饮食密切相关），实验动物还维持了更健康的血糖水平，避免了多种饮食诱导的代谢综合征症状。
研究人员发现， 减少镁离子进入线粒体，会改变细胞对柠檬酸（合成脂肪的关键分子）的代谢过程：线粒体镁含量降低，更少的柠檬酸会从线粒体中流出用于合成脂肪 。这一变化可以解释为何小鼠肝脏与全身脂肪堆积显著减少。
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可模拟基因效应的药物
研究团队随后测试了 一种名为 CPACC的化合物，该化合物能够阻断镁离子通过同一线粒体通道进行转运 。得克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心已为该药物提交专利申请。
实验显示， CPACC能够减少肝细胞内脂质堆积、增强线粒体呼吸功能、降低血浆柠檬酸水平，并促使脂肪向更具代谢活性的米色脂肪转化。在高脂饮食小鼠中，每3天注射一次CPACC、连续干预6周，可有效抑制体重增加并改善肝功能指标。
心肌细胞内的线粒体显微图像
单个心肌细胞内的线粒体显微图。红色标记的线粒体经过紫外线照射处理。图片来源：美国国立卫生研究院国家心肺血液研究所
“降低线粒体镁水平能够缓解长期饮食应激带来的不良影响。”该研究共同第一作者、穆尼萨米实验室博士后研究员马尼甘丹·文卡泰尚博士（Manigandan Venkatesan, PhD）表示。
马达里斯提到，该项化合物研发离不开多方合作：宾夕法尼亚大学的约瑟夫 ·A·鲍尔博士（Joseph A. Baur）与康奈尔大学的贾斯汀·J·威尔森博士（Justin J. Wilson）均为核心参与者。“我们提出小分子设计思路，由威尔森团队完成合成。”
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对未来治疗手段的意义
该研究结果表明， 线粒体镁离子通道有望成为肥胖、脂肪肝、 2型糖尿病及其他心血管代谢疾病的潜在治疗靶点 。但目前研究仍处于早期阶段，主要实验均在小鼠中完成，且采用全身 MRS2基因敲除模型，无法区分该通道在不同组织中的独立作用。研究作者指出，未来需要研发更安全、更精准的MRS2调节剂用于人体研究。
“这些成果是多年研究的结晶。”穆尼萨米表示，“如果一种药物既能降低心梗、中风等心血管代谢疾病风险，又能减少脂肪肝后续可能引发的肝癌发生率，将产生巨大的医学价值。我们会持续推进该药物的研发。”
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后续研究进展
在 CPACC相关研究之后，后续相关研究表明，线粒体镁离子转运的作用不仅限于肥胖与脂肪肝。
2024年发表于《线粒体》（Mitochondrion）的研究显示，线粒体内部镁水平降低，会增强线粒体钙离子单向转运蛋白（MCU）的活性，该蛋白负责调控钙离子进入线粒体。这一发现揭示了线粒体镁如何影响钙信号、能量产生与细胞应激反应。
2026年发表于《高血压》（Hypertension）的研究将MRS2基因与肺动脉高压（PAH）相关联。在病变肺动脉细胞中，线粒体镁过量会驱动代谢紊乱、乳酸堆积、钙超载、线粒体损伤与细胞异常增殖；降低MRS2活性可改善线粒体功能，缓解大鼠血管重构。
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