课题组成果频出！他说：聪明的学生要学会push导师
文|《中国科学报》记者 袁小华 李晨阳
在很长一段时间里，生物学界存在一个固有认知：当细胞遭遇危险应激并启动死亡程序时，它的外壳（细胞膜）会被少数几种由跨膜蛋白介导的经典方式破坏。
从细菌到动物，细胞死亡都是生命系统维持稳态、应对危险的重要方式。无论是多细胞生物清除受损或异常细胞，还是单细胞生物通过“自我牺牲”限制病毒扩散，细胞死亡都参与了抵御病原入侵、维持健康运转的关键过程。
中国科学院生物物理研究所高璞团队与北京理工大学高昂团队合作，在原核细胞中发现了一种此前未知的细胞死亡程序。这一发现不仅拓展了人们对免疫防御和生物膜损伤机制的认识，也有望为开发新型抗菌策略和生物技术工具提供启发。相关论文近日在《细胞》杂志发表。
独立建组近10年来，高璞团队围绕免疫应答与调控持续深耕，已有多篇高水平论文发表于Cell、Nature等顶刊。尽管成果不断，但高璞并不是一个追求高产的学者。他坦言，自己现在对选题越来越挑剔，只愿意把精力投入到真正有趣也真正重要的问题上。
如果你对这个课题组感兴趣，可千万不要抱着“给老板搬砖”的心态来。因为高璞说：“在我们组，是我给学生打工。而聪明的学生，都知道该怎么push导师。”
意外发现，让论文“破圈”
故事要从2013年说起。当时还在美国纪念斯隆—凯特琳癌症中心做博士后的高璞，在被DNA激活的免疫受体cGAS的催化口袋中，观测到了含有特殊2’-5’磷酸二酯键的环二核苷酸分子2’3’-cGAMP。
在此之前，自然界中已知的所有环二核苷酸分子，甚至包括DNA和RNA分子，都是由经典的3’-5’磷酸二酯键连接。高璞的发现突破了传统认知，入选领域权威期刊评出的“20年中免疫学20项标志性进展”。
这一发现成为高璞科研道路上的重要起点。独立建组后，他很大一部分研究工作都是围绕环二核苷酸免疫信号及其调控机制展开，这次也不例外。
要理解这项工作的背景，要先看看动物细胞如何依靠cGAS-STING通路识别危险信号。
当细胞遭遇病原入侵或由于异常状态出现胞质DNA时，cGAS会识别这些异常DNA；锰离子等因素可以进一步增强cGAS的催化活性；随后，cGAS产生第二信使分子2’3’-cGAMP，并激活STING蛋白，最终启动天然免疫反应，帮助机体抵御病原感染或清除异常危险。
过去，这种以DNA激活、锰离子促进并生成2’3’-cGAMP为特征的反应，被认为主要存在于动物天然免疫体系中。而高璞团队这次揭示了细菌中2’3’-cGAMP的生成方式，为理解天然免疫系统的演化来源提供了新的线索。
高璞
但真正让这篇论文得以“破圈”的，是他们的一个意外发现。
高璞团队在细菌中发现了一类分布广泛、在进化上与动物STING相关的膜受体。这类蛋白的前几步活化机制与STING有相似之处：识别2’3’-cGAMP后发生构象变化，并在膜上迅速组装成有序的多聚纤维结构。但接下来的情况却出人意料：在动物细胞中，STING的聚集更多被认为是形成信号转导平台；而在细菌中，相应蛋白聚集后竟然会像一条错位移动的“拉链”，在膜上拉出类似峡谷的裂缝。
第一次在电镜下看到这个现象时，高璞感到“很震撼”：“太奇怪了……如果这东西是真的，那真是非常非常酷！”
“纵向膜剪切”的截面结构
在此之前，人们对蛋白介导的生物膜损伤已有若干经典认识。例如，有些蛋白可以在膜上形成孔洞，造成膜屏障丧失；有些蛋白可以包裹局部膜结构，使膜发生溶解或剥离；还有一些温和机制则通过介导过度离子通透，最终引发细胞死亡。
而从形式到名字都很酷的“纵向膜剪切”则是一种全新模式。这个发现，让这篇原本聚焦免疫信号的论文，吸引了不同领域的学者。
投稿过程中，三个不同背景的审稿人——分别来自动物免疫、细菌免疫和结构生物学研究领域——都不约而同地用了“striking”来形容这个新发现。而论文发表后，不少细胞生物学的学者也纷纷向高璞团队表达了极大的兴趣。
AI预测失灵，实验发现新知
“纵向膜剪切”现象的第一个目击者，是论文第一作者、生物物理所研究员高艺娜。
“我当时觉得好离谱，错裂的两个膜平面就像两辆车对面相撞，然后错开了。”她如此回忆道。
最初选择这个课题时，高艺娜算是“明知山有虎，偏向虎山行”。
在梳理研究思路的过程中，高艺娜注意到这一兼具重要性与创新性的方向，随即主动找到高璞讨论这个选题。在高璞看来，这个题目的重要性显而易见，但难度也同样突出。尽管这并不是课题组主要关注的动物天然免疫方向，他还是支持高艺娜沿着思路走下去。
相比研究本身的难度，领域快速发展带来的竞争同样紧迫。一方面，AI技术的应用越来越广泛，结构预测和功能挖掘的能力不断增强；另一方面，随着基因组挖掘和AI辅助分析的普及，越来越多细菌免疫通路被发现，也吸引了更多研究者进入这一方向。
然而，这项研究的独特之处，恰恰在于揭示了一个AI预测未能准确捕捉的新机制。
在高璞团队的论文已获接收、正式发表前，国外团队一项关于2’3’-cGAMP诱导此类膜蛋白活化的工作也恰好发表于一个子刊刊物上。该工作基于AI预测，将这类蛋白的作用方式理解为经典“打孔模式”，最终与正确的“纵向膜剪切”机制擦肩而过。
“AI有其强大的一面，能整合人类已有知识，寻找关联并作出预测。但面对从未被记录描述过的新现象，其局限性就会比较明显。”高璞说。
这一细菌免疫系统还可能被改造为研究人源cGAS-STING通路的新工具。它能够响应人源cGAS-STING通路中的关键第二信使2’3’-cGAMP，并触发强烈而清晰的细胞死亡表型，因此有望作为一种功能性读出，用于追踪通路状态，并服务于相关药物筛选。
与此同时，这项研究也强化了高璞团队长期以来的判断：许多天然免疫过程依赖核心蛋白在不同构象和组装状态之间切换。若能将传统“全或无”的靶点干预推进到“状态特异性干预”，就可能为免疫相关疾病提供更精细的新药研发思路。
最欣赏“push”老师的学生
从2005年开始读博至今，20余年过去，高璞的科研热情依旧不减。谈起科研，他连用了好几个“上瘾”：“做科研是这样的，一旦上道后，它是典型的越做越上瘾，这个丝毫不夸张。这个上瘾不是为了发文章的上瘾，而是像拆盲盒或者破案那样，充满乐趣的上瘾。”
这种热爱，也支撑着他和团队在长期聚焦的研究方向上不断推进。打开高璞实验室主页，能看到长长一串成果列表。
但对于现阶段的高璞来说，发论文已不是主要目标。他坦言，自己现在对选题越来越挑剔：“如果单纯为了发高水平论文，我们其实可以比现在更高产。有时团队成员悄悄选择的一些所谓能发好文章课题，都会被我及时叫停。”即使论文最终被顶级期刊接收或拒稿，他也“没有了当年的那种大喜大悲”。
比起成果和荣誉，高璞更看重学生的成长。近年，他获得了多项学术荣誉，包括陈嘉庚青年科学奖、谈家桢生命科学创新奖、中国青年科技奖等。但其中一项让他尤为自豪：2024年，他获得中国科学院“优秀导师”称号。
在他看来，这更像是一项靠学生“带飞”的荣誉——他的学生张启祥获评中国科学院优秀毕业生，他也顺理成章当上了“优秀导师”。
高璞（后排右一）、高艺娜（后排右二）以及团队合影
谈及自己欣赏的学生类型，高璞的答案让人有些意外：“最聪明的学生，都是把老师‘绑’在自己身边，当作一个免费的顾问；相反，怕被批评，只敢汇报好结果的学生，反而会吃亏。”
曾经的高璞，也正是这样一个善于主动“push”导师的学生。如今做了导师，他也愿意被学生“push”——在他看来，导师最重要的角色，不是让学生“搬砖”，而是作为同行者，陪他们一起探索真正重要的科学问题。
相关论文链接：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00344-2