青大刘人荣/席龙龙/山大徐立平Angew：对映选择性钯催化分子内C–H键活化实现手性碗状七元氮杂环的构建
青大刘人荣/席龙龙/山大徐立平Angew：对映选择性钯催化分子内C–H键活化实现手性碗状七元氮杂环的构建
论文信息
手性是自然界最基本的对称性破缺现象之一，也是现代有机化学的重要研究内容。近年来，中心手性、轴手性、平面手性和螺旋手性的催化不对称构建取得了长足发展，为天然产物合成、药物研发以及功能材料的发展提供了重要支撑。相比之下，由分子整体弯曲三维骨架产生的固有手性作为一种独特的立体化学形式，因其兼具刚性曲面结构、丰富的π共轭特性以及优异的手性光学性质，在超分子化学、主客体识别、分子机器和手性光电材料等领域展现出广阔的应用前景。然而，由于碗状骨架通常具有较高的构象柔性和复杂的立体控制模式，实现其催化不对称合成始终是一项具有挑战性的课题，尤其是中等环碗状分子的高效对映选择性构建更是鲜有报道。
三苯并[ b,d,f ]氮杂卓（Tribenzo[b,d,f]azepine）是一类典型的含氮七元环骨架，广泛存在于多种生物活性分子中，也是构筑新型手性功能分子的理想平台。近年来，研究人员围绕该类骨架开展了大量研究，并实现了多种碗状七元环体系的不对称合成。然而，对于具有代表性的碗状三苯并氮杂卓体系，其催化不对称构建一直未获突破。与此同时，2025年，张扬会和史炳锋课题组相继报道了基于氮中心手性（N-centered chirality）的三苯并氮杂卓不对称合成策略，但这些体系中的三价氮原子由于与三个芳环共轭而保持近乎平面构型（角锥化参数χN ≈ 2.7o），其手性主要来源于氮原子的构型稳定化，而并非来源于分子整体弯曲骨架。因此，发展以分子框架本身作为立体来源的新型碗状手性构筑策略仍具有重要科学意义。青岛大学刘人荣教授团队长期从事固有手性化合物的合成，实现了固有手性七元环（ Angew. Chem. Int. Ed. 2024 , 63, e202319289；Nat. Commun. 2024 , 15, 3353；Nat. Commun. 2025 , 16, 2505. ）的不对称合成。近日，青岛大学刘人荣教授、席龙龙教授团队发展了首例钯催化对映选择性分子内C–H芳基化反应，成功实现了碗状手性三苯并[ b,d,f ]氮杂卓化合物的高效构建。作者巧妙利用底物构象设计与分子内C–H活化策略，在P-手性单膦配体BI-DIME的诱导下，实现了七元环的高效不对称关环反应，以最高95%收率和97% ee构建了一系列此前难以获得的碗状手性含氮七元环（角锥化参数χN ≈ 5-6o），为固有手性七元环分子的催化不对称合成提供了新的解决方案。
图1. 背景与研究设想
作者首先以 1a 为模板底物，对钯源、手性配体、酸添加剂、碱及溶剂等条件进行了系统优化。研究发现，P-手性单膦配体BI-DIME表现出优异的立体诱导能力，在Pd(dba) 2 催化体系中能够兼顾反应活性和对映选择性。进一步优化后，在乙醚溶剂、乙酸添加剂以及Cs 2 CO 3 碱作用下，可高效获得目标产物。相比传统双膦和膦酰胺配体，该体系表现出更加优异的催化性能，充分体现了P-手性单膦配体在不对称C–H活化中的独特优势。
在最优条件下，作者系统考察了底物的适用范围。结果表明，不同电子性质及不同取代位置的芳基底物均能够顺利发生反应，无论是给电子基团、吸电子基团还是卤素取代底物均具有良好的兼容性，并能够以优异的收率和高达97%的对映选择性获得目标产物。与此同时，多取代芳环、萘环等扩展π共轭体系同样适用于该催化体系，进一步证明了方法良好的底物普适性。作者还将该策略成功拓展至不同取代模式的三苯并氮杂卓底物，能够同时获得两个区域异构体，并均保持较高的对映选择性。相比之下，结构更为简单的二苯并氮杂卓体系则几乎无法实现有效的不对称诱导，进一步说明碗状骨架对于立体控制至关重要。
图2.底物范围1
图3.底物范围2
为了展示该方法的合成应用价值，作者进一步开展了一系列衍生化反应。所得碗状手性产物可通过AuCl 3 催化区域选择性碘化及Pd催化Suzuki偶联等反应实现进一步官能团修饰，并且在整个转化过程中保持较高的光学纯度，为后续功能分子的构筑提供了便利。作者还结合动力学实验与理论计算深入研究了反应机理。动力学同位素效应（KIE）实验表明，C–H键活化是反应决速步骤。控制实验表明醋酸根在反应的立体化学控制起至关重要的作用。非线性效应实验显示，配体ee值与产物ee值之间呈良好的线性关系，说明催化活性物种为单配位钯络合物。Hammett分析表明底物的电性对立体选择性控制几乎没有影响。
图4. 合成应用和机理研究
DFT计算进一步揭示，反应经历氧化加成、配体交换、协同金属化-脱质子（CMD）C–H活化以及还原消除等关键步骤，其中CMD过程既是反应的决速步骤，也是立体选择性决定步骤。进一步的畸变–相互作用（Distortion–Interaction）分析表明，两条竞争过渡态之间的能量差异主要来源于几何畸变能的不同，而并非催化剂与底物之间相互作用能的差异，从而揭示了该体系高对映选择性的本质来源。
图5. DFT计算
图6. 过渡态
基于新获得的碗状手性骨架，作者进一步研究了其光物理性质。结果表明，该类化合物不仅具有良好的紫外吸收和荧光发射性能，还表现出明显的圆二色性（CD）和圆偏振发光（CPL）性质。其中代表性化合物的glum值达到2.0 × 10 -3 ，展现出较好的手性发光性能，为新型手性有机发光材料的发展提供了新的分子平台。
图7. 光学性能研究
综上，该团队首次实现了钯催化对映选择性分子内C–H芳基化构建碗状手性三苯并[ b,d,f ]氮杂卓，不仅建立了中等环碗状手性分子的催化不对称合成新方法，而且通过机理研究阐明了立体选择性的来源，并进一步展示了产物优异的手性光学性质，为碗状手性π共轭分子、手性功能材料及不对称催化领域的发展提供了新的研究思路。
期刊介绍
Angewandte Chemie 是全球化学领域最具影响力的顶级期刊之一，由德国化学会（German Chemical Society, GDCh）出版，创刊于1887年，最新影响因子为16.9。