研发分子骨架“编辑术”助力新药研发与精准合成
研发分子骨架“编辑术”助力新药研发与精准合成
近日，华南理工大学前沿软物质学院教授吴钊团队发展了一种能够对分子内部结构进行精准编辑的新方法。该研究利用高张力环炔中间体作为驱动单元，提出了一种高效且普适的羰基1,2-转位策略，成功解决了环戊酮等小环酮骨架编辑中长期存在的合成难题，在新药研发与精准合成领域具有广阔应用前景。相关成果发表于《自然-合成》。
高张力环炔介导羰基1,2-移位反应。研究团队供图
论文第一作者、华南理工大学博士研究生季侃磊介绍，羰基是决定分子性质的关键官能团之一。将羰基迁移至相邻碳原子位置（即1,2-转位），可显著改变分子的几何构型、电子分布及生物活性。这种转化能够将原本缺乏药效的分子转变为潜在的药物候选物，或为天然产物赋予新的生物功能，因此在药物化学和天然产物全合成中具有重要价值。
然而，实现羰基的1,2-转位长期以来是合成化学中的一项挑战。传统方法或依赖昂贵的贵金属催化剂，成本较高；或底物适用范围窄，尤其对五元环、六元环等小环酮体系效果不佳。
针对上述难题，研究团队独辟蹊径，设计了一种基于环戊炔、环己炔等高张力环炔中间体的分子骨架编辑策略。这些环炔因三键角度扭曲而储存了显著的环张力，类似于压缩的弹簧。通过简单的化学反应释放张力能，可驱动羰基自动迁移至相邻位置。与已有方法相比，该新策略具有多项优势：操作简便，无需复杂流程与繁琐的分离步骤；仅使用常规试剂，避免贵金属催化剂，降低了研发成本；底物适用性广，可高效实现五元环及六元环酮的羰基迁移。研究团队成功对薄荷酮、诺品酮等萜类天然产物以及脱氢表雄酮等甾体化合物进行了骨架编辑，并对多种药物前体实现了结构优化，为开发更有效的新药提供了基础。
此外，研究团队发展出“组装+迁移”的组合技术，将经典的环丙烷化、[2+2]环加成、Diels-Alder反应与羰基迁移策略相融合，能够快速构建复杂的多环分子骨架。例如，某一传统合成需五步且产率极低的复杂结构，现仅需两步即可高效获得。
为验证反应机制，团队通过环加成捕获实验与烯胺中间体原位表征，为环炔中间体介导的羰基迁移提供了直接证据，并阐明了决定区域选择性的电子效应与位阻效应控制模型。这一理论成果为利用其他高张力中间体发展新型分子编辑反应奠定了基础。
论文通讯作者吴钊表示，该研究具有重要的科学意义与应用前景。在药物研发领域，有望加速新药候选物的发现并降低成本；在天然产物合成方面，可高效获得结构多样的衍生物，拓展天然产物的研究与应用；在材料科学领域，也可能推动具有特殊性能的新材料的开发。
相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s44160-026-01059-8