新型DNA甲基化抑制剂有望破解白血病耐药难题
新型DNA甲基化抑制剂有望破解白血病耐药难题
近日，中国科学院广州生物医药与健康研究院（以下简称广州健康院）研究员孔祥谦团队与美国约翰霍普金斯大学教授Stephen Baylin团队、国科大杭州高等研究院研究员李智海团队等合作，开发出一类全新作用模式的DNA甲基转移酶1（DNMT1）抑制剂，为急性髓系白血病等肿瘤的治疗带来了新希望。
这项在线发表于美国《国家科学院院刊》（ PNAS ）的研究表明，在急性髓系白血病（AML）模型中，该类抑制剂有望克服现有核苷类去甲基化药物的耐药问题，为后续临床转化奠定了重要基础。审稿人评价称，该研究发现了一类令人振奋的新型DNA甲基化抑制剂，为解决AML中去甲基化药物相关的临床耐药提供了新的可能，并期待其在未来临床研究中的表现。
孔祥谦在实验中。受访者供图，下同
“把异常‘关掉’的抑癌基因重新‘打开’，是抗击肿瘤的一种有效思路。”论文共同通讯作者孔祥谦表示，相比传统DNA甲基化干预策略，新型非核苷类DNA甲基化抑制剂具有更好的安全性、更高的靶向选择性以及更持久的DNMT1抑制效应，因而有望在多种疾病治疗模型中拓展其临床应用。
提出DNA甲基化干预新思路
DNA甲基化是一种重要的表观遗传修饰。通俗地讲，它就像给基因加上“甲基标签”，从而影响基因表达的“开”与“关”。正常的DNA甲基化有助于维持细胞身份和发育秩序；但当DNA甲基化发生异常时，关键抑癌基因可能被错误“关闭”，进而推动恶性肿瘤的发生和进展。由于DNA甲基化具有可逆性，它也成为肿瘤及其他重大疾病药物干预的重要靶点。
目前，核苷类去甲基化药物已被批准用于部分血液肿瘤的治疗，但这类药物存在治疗窗口窄、毒性较大、临床响应率有限以及易发生耐药等问题。因此，开发毒性更低、选择性更好、并能克服现有去甲基化药物耐药的新型抑制剂，具有重要临床价值。
过去20余年间，非核苷类DNA甲基化抑制剂一直是药物研发的重要方向，但迄今尚无相关药物获批上市。主要难点来自两方面：
一方面，维持DNA甲基化的核心蛋白DNMT1及其招募蛋白UHRF1均含有多个功能结构域。究竟应当靶向哪个结构域，才能更有效地逆转肿瘤细胞中的异常DNA甲基化，同时避免传统核苷类药物带来的高毒性，长期是该领域的核心问题。
另一方面，研究人员缺乏灵敏、高通量且适用于细胞水平的筛选体系，难以准确评价候选化合物是否真正作用于DNA甲基化调控通路并产生在靶效应。
孔祥谦团队。
2018年和2019年，孔祥谦与合作者分别在《美国化学会·化学生物学》和《癌细胞》上发表研究成果，鉴定出DNMT1的变构调节区域和UHRF1的组蛋白识别区域是开发新型DNA甲基化干预药物的重要位点。这些发现提示，通过靶向DNMT1或UHRF1的关键调控结构域，有望在不依赖DNA掺入的情况下抑制异常DNA甲基化，从而从机制上避免传统核苷类药物相关的细胞毒性问题。
在此基础上，孔祥谦团队进一步建立了细胞水平的DNA甲基化抑制剂筛选体系。相比传统方法，该体系对DNA甲基化抑制剂的响应灵敏度提高约50至200倍，可更准确地捕捉化合物在细胞内对DNMT1-UHRF1轴的抑制作用。相关成果已申请专利，并于2026年发表于《先进科学》。这些工作为新型DNA甲基化抑制剂的发现提供了明确的靶点和关键方法学支撑。
开发新一代DNA甲基化抑制剂
在明确了新的药物作用位点后，如何针对这些位点开发具有转化潜力的小分子药物，成为研究团队面临的核心问题。
DNMT1发挥功能依赖于其变构调节区域在“开放”和“关闭”两种构象之间的动态转换。针对这一特点，孔祥谦团队联合国科大杭州高等研究院研究员罗成/李智海等合作者，提出了“构象稳定”的药物设计思路：通过小分子化合物作用于DNMT1关键变构调节区域，将其稳定在特定非活性构象中，从而阻断DNMT1维持异常DNA甲基化的能力。
依托前期建立的高灵敏细胞水平筛选体系，研究团队发现了一类以7-氮杂吲哚为核心骨架的新型DNMT1抑制剂。该类化合物能够有效降低肿瘤细胞中的异常DNA高甲基化水平。经过系统的药物化学优化和成药性评价，研究团队获得了代表性化合物DMI46。