科学网—棕色脂肪细胞活性和健康的关系非常密切《自然》
精选
已有 446 次阅读
2026-10-15 11:51
| 系统分类: 海外观察
棕色脂肪 细胞活性和健康的关系非常密切《自然》
脂肪细胞不只是储能仓库：脂肪组织多样性与人体健康的深层联系
提起脂肪，很多人第一印象就是肥胖、赘肉与代谢疾病。但现代医学研究证实，脂肪组织并非单纯的能量储存 “惰性仓库”，而是高度活跃的内分泌器官。人体脂肪分为白色脂肪与棕色脂肪两大类型，二者功能截然不同；不同解剖位置的脂肪细胞，也会对全身代谢、心血管、精神、骨骼乃至肝脏健康产生差异化影响。发表在《Nature》的一项大样本人工智能研究，基于超过10万名受试者的临床影像与健康数据，为我们揭开了脂肪细胞和健康之间复杂而紧密的联系。
白色脂肪（ WAT）是大众最熟悉的脂肪类型，主要以甘油三酯形式储存多余能量，分为皮下脂肪与内脏脂肪。皮下白色脂肪多分布于臀部、大腿，是相对有益的脂肪储备；而堆积在腹腔内部的内脏脂肪是代谢风险的重要来源。过量内脏脂肪会持续释放炎症因子，诱发胰岛素抵抗，推动2型糖尿病、高血压、血脂异常、冠心病等一系列心血管代谢疾病的发生。内脏脂肪占比越高，机体代谢恶化的风险越高；皮下脂肪/内脏脂肪比值升高，往往代表更加健康的脂肪表型。
和白色脂肪 “存能量”相反，棕色脂肪（BAT）的核心功能是消耗能量、产热（生热作用）。棕色脂肪细胞高表达解偶联蛋白1（UCP1），可以把化学能转化为热量，而不是合成ATP储存起来。过去人们认为棕色脂肪只存在于新生儿体内，后续研究证实成年人体内依然保留有功能性棕色脂肪，主要分布在锁骨上、颈部、腋窝、纵隔、脊柱旁、腹部等多个解剖位点。
这项研究借助人工智能对 PET‑CT影像进行自动化解析，突破了传统手段只能简单判断“有无棕色脂肪”的局限，可以定量测量不同部位棕色脂肪的代谢活性，揭示了一个关键现象：棕色脂肪不是均质组织，不同位置的棕色脂肪，健康收益并不一样。其中腋窝部位的棕色脂肪活性升高，带来的代谢保护效应最为全面，它和更低的内脏脂肪水平强相关，能够梯度降低2型糖尿病、高血压、脑血管病、心力衰竭等多种心血管代谢疾病的发病风险；而颈部棕色脂肪虽然可以改善部分代谢指标，却无法完全消除高血压风险。这提示，不同解剖位置的棕色脂肪，细胞组成、分子调控通路存在天然异质性，不能一概而论。
大样本临床数据显示，拥有可检测到的棕色脂肪的人群，整体健康画像更加优异。在校正年龄、 BMI、环境温度、肿瘤病史等混杂因素之后，棕色脂肪阳性人群的2型糖尿病、慢性缺血性心脏病、血脂异常、高血压患病率显著下降。实验室检验结果也印证了这一点：棕色脂肪活性更高的个体，血糖、糖化血红蛋白水平更低，高密度脂蛋白胆固醇更高，致动脉粥样硬化的残余胆固醇水平更低。心脏超声检查进一步发现，棕色脂肪与更少的左心室病理性重构相关，左室质量指数、室壁厚度、脑钠肽等心脏损伤标志物均明显改善，提示棕色脂肪对心脏存在保护作用。
这项研究还发现了过去较少被关注的跨系统关联：拥有棕色脂肪的受试者，焦虑障碍、抑郁发作、睡眠障碍的患病概率显著降低。目前机制尚未完全阐明，一种解释是：更优良的全身代谢状态、更低的内脏脂肪负荷，间接改善精神健康；另外，棕色脂肪产热激活通路，可能参与神经 ‑内分泌信号交流。不过研究同时观察到一个需要警惕的现象：棕色脂肪阳性人群腰椎骨密度T评分偏低，存在骨质疏松趋势。这提示棕色脂肪带来的健康收益并非全方面无代价，它和骨骼系统之间存在复杂权衡，也是后续研究需要关注的方向。除此之外，棕色脂肪还和更低的全身慢性炎症水平、更好的肝功能相关，受试者的转氨酶、中性粒细胞‑淋巴细胞比值等炎症指标普遍更低。
既然棕色脂肪拥有诸多健康益处，一个关键问题随之而来：能不能找到药物，人为激活人体棕色脂肪？
研究团队分析上万名受试者的长期用药记录，筛选出和棕色脂肪活性相关的药物。结果发现， β受体阻滞剂、部分SSRI类抗抑郁药会抑制棕色脂肪活性；而一类常用降压药——血管紧张素受体拮抗剂（ARB），尤其是氯沙坦，与棕色脂肪阳性呈显著正相关。
后续体外细胞和小鼠动物实验揭开背后机制：氯沙坦可以不依赖血管紧张素 AT1受体，通过激活PPARγ通路上调棕色脂肪细胞关键产热基因Ucp1，增强棕色脂肪产热能力，提升小鼠全身能量消耗。真正起效的主要是氯沙坦的体内代谢产物EXP3179。这为老药新用开辟新思路：氯沙坦这类已广泛用于临床的成熟药物，未来有潜力被开发用于激活棕色脂肪，对抗代谢性疾病。但必须明确，这还停留在概念验证阶段，不代表普通人群可以自行服用氯沙坦来减脂或改善代谢，还需要大规模临床试验确认疗效与安全性。
当然，我们也要理性看待棕色脂肪的作用。这项属于回顾性观察研究，只能证明棕色脂肪和良好健康状态存在相关性，不能直接证明 “棕色脂肪是所有健康获益的唯一原因”。人体的代谢网络环环相扣，基因、生活方式、激素、药物都会同时影响脂肪细胞功能和全身疾病风险。
综合来看，脂肪组织是一套复杂、分工明确的动态系统。白色脂肪的堆积位置决定风险高低，而棕色脂肪作为耗能产热的特殊脂肪，为代谢疾病防治提供了崭新靶点。未来，随着人工智能影像技术进一步成熟，我们能够更加便捷地评估人体不同部位脂肪的功能状态；同时基于脂肪细胞分子机制，开发安全有效的靶向激活策略，有望帮助我们对抗肥胖、糖尿病、心血管病等现代高发慢性病。但脂肪细胞与骨骼、精神心理之间的利弊权衡，也提醒我们：人体生理没有绝对 “万能的保护因子”，看待脂肪，不能简单的“非黑即白”。
Artificial intelligence-enabled clinical phenotyping of human brown fat 译文：人工智能解析人类棕色脂肪的临床表型（节选）
肥胖是 2型糖尿病、高血压与心血管疾病的主要危险因素²⁻⁷。脂肪组织功能异常是肥胖的标志性特征，参与心血管代谢疾病的病理生理进程¹。白色脂肪组织（WAT）以甘油三酯的形式，将能量储存在皮下与内脏脂肪库；内脏脂肪堆积是代谢性不健康肥胖的典型特征⁸。与之相反，棕色脂肪组织（BAT）通过产热作用消耗能量；动物实验中，激活棕色脂肪可抵御肥胖与代谢疾病³。但棕色脂肪对于成年人生理的意义，以及能否将其作为治疗靶点，目前仍尚不明确⁵⁻⁶。
自里程碑式研究证实成年人体内存在可被诱导激活的棕色脂肪 ⁹⁻¹²后，多项临床研究尝试通过冷暴露或者β‑肾上腺素能激动剂来激活棕色脂肪¹³。虽然这些干预手段能够激活棕色脂肪、改善糖稳态，但副作用以及受试者样本量偏小，限制了其临床应用价值⁵。本课题组此前发布过当时规模最大的棕色脂肪人群队列，研究发现：在临床常规¹⁸F‑氟代脱氧葡萄糖‑正电子发射断层显像‑计算机断层扫描（¹⁸F‑FDG‑PET‑CT）（检测前无预先刺激）中，检出棕色脂肪的人群，心血管代谢疾病患病率更低⁴。但该研究存在局限：对患者只做“有无棕色脂肪”的定性划分，并未定量评估棕色脂肪的代谢活性。和白色脂肪类似，人体棕色脂肪分布于多个不同解剖位置¹⁸，但不同部位棕色脂肪是否会对健康产生独特影响，尚不明确。此外，绝大多数人类棕色脂肪研究聚焦心血管代谢结局，棕色脂肪如何作用于其他器官系统、对其他疾病的影响，很大程度上仍属于未知。这些短板阻碍了促棕色脂肪活性药物的发掘，目前没有获批、广泛应用的药物，可以利用棕色脂肪带来的心血管代谢获益。
本研究将队列扩大至超 10万名患者，对全部疾病诊断编码开展无偏、综合性分析，挖掘和棕色脂肪存在关联的全新临床表型。同时借助人工智能（AI），基于¹⁸F‑FDG‑PET‑CT影像半自动化定量测定总体以及不同解剖部位棕色脂肪的代谢活性。借此探究特定部位棕色脂肪、白色脂肪分布与心血管代谢结局之间的关联。最后结合用药数据分析，筛选调控棕色脂肪的药物，并开展概念验证实验，证实氯沙坦可通过过氧化物酶体增殖物激活受体‑γ（PPAR‑γ）这一独特机制激活棕色脂肪细胞。
棕色脂肪与各类疾病诊断的关联
为发掘棕色脂肪除心血管代谢系统之外和其他疾病的联系，本研究扩充既往已建立的棕色脂肪队列 ⁴，回顾斯隆‑凯特琳纪念癌症中心2018‑2024年的FDG‑PET‑CT影像。其中4.4%的影像检出棕色脂肪；共4778名患者至少一次扫描提示棕色脂肪阳性（BAT⁺），其余受试者定义为棕色脂肪阴性（BAT⁻）。新增受试者归入扩展队列，该队列重复验证了既往队列结论：棕色脂肪阳性人群心血管代谢疾病患病率更低。
为提升统计效能，将原始队列与扩展队列合并，得到总规模 101243人的整合棕色脂肪队列，其中8897人为BAT⁺，92346人为BAT⁻。为每位受试者确定一张索引扫描影像，作为临床数据采集参照点。和既往结果一致⁴：该整合队列中，女性棕色脂肪检出率更高；棕色脂肪检出率随年龄增大、扫描时环境温度升高、身体质量指数（BMI）上升而下降。
鉴于上述因素会影响棕色脂肪检出率，研究采用倾向性得分匹配（ PSM），构建平衡队列：BAT⁺组8897人，BAT⁻组17405人，两组在年龄、性别、BMI、环境温度上保持均衡。本队列受试者均来自癌症中心，因此提取匹配队列全部肿瘤相关数据（肿瘤部位、分期、治疗方案）。研究证实，部分肿瘤在BAT⁺人群中发生率更高（乳腺癌、口腔癌），部分更低（消化道肿瘤），还有部分无关联（皮肤肿瘤、泌尿系统肿瘤）。和既往报道一致，BAT⁺组部分抗肿瘤治疗的使用率更高。因此本研究后续分析，除非特殊说明，全部校正肿瘤相关混杂变量。
在这个经过匹配的扩大队列中开展多因素 logistic回归，再次确认棕色脂肪阳性与部分心血管代谢疾病患病率下降相关⁴。考虑到棕色脂肪和代谢表型存在性别差异，本研究分男性、女性亚组分析；无论匹配队列还是扩展队列，男女人群中，棕色脂肪阳性均对应心血管代谢疾病患病风险下降。
随后，在匹配队列开展无偏分析，探究棕色脂肪和全身各系统疾病的关联。提取国际疾病分类编码（ ICD），经过初筛后，511个编码中有104个在粗分析下与棕色脂肪存在显著关联。富集分析提示：心血管系统、精神精神行为类疾病诊断，和棕色脂肪状态显著富集相关。对104个编码逐一做多因素logistic回归，校正多个混杂变量后，98个编码仍然具有统计学意义，其中92个疾病在BAT⁺人群中发生率更低。
在 BAT⁺人群中患病率最低的20项疾病编码中，最为显著的两项是2型糖尿病（OR=0.42；95%CI 0.35‑0.50；P＜0.001）、慢性缺血性心脏病（OR=0.53；95%CI 0.44‑0.62；P＜0.001）；脂蛋白代谢紊乱（OR=0.76；95%CI 0.70‑0.83；P＜0.001）、原发性高血压（OR=0.79；95%CI 0.73‑0.85；P＜0.001）等其他心血管代谢疾病同样位列其中。
研究还观察到跨系统疾病关联： BAT⁺人群呼吸衰竭、腹水、焦虑障碍、抑郁发作、睡眠障碍的患病风险均显著下降。而在BAT⁺组患病率更高的疾病编码中，6项里面有5项为皮肤类疾病。骨质疏松在BAT⁺组存在患病率升高趋势，但校正混杂因素后未达到统计学显著性。
AI测定棕色脂肪活性及其临床关联
研究使用新开发的机器学习工具 TriDFusion（3DF）¹⁹，对整合队列中绝大多数BAT⁺受试者（8709例，占BAT⁺人群97.9%），半自动化计算总体以及分部位棕色脂肪代谢活性；定义为¹⁸F‑FDG平均标准化摄取值（SUV）乘以棕色脂肪体积（毫升）。
已报道的 6个棕色脂肪解剖位点里，锁骨上区域棕色脂肪的检出率与活性最高。总棕色脂肪代谢活性与年龄负相关，女性活性水平更高。
心血管代谢疾病与棕色脂肪关联最强，于是将 8709名有活性定量数据的受试者按照棕色脂肪活性分为三分位组，以BAT⁻人群作为参照，分析总活性与分部位活性升高，是否对应心血管代谢病风险下降。结果证实：在校正年龄、BMI、性别、室外温度之后，棕色脂肪总代谢活性越高，2型糖尿病、心房颤动/房扑、冠心病、充血性心力衰竭的患病率呈阶梯式下降（全部P＜0.001）。
人体棕色脂肪分布于多个解剖位点，不同位置细胞组分、生理功能可能存在差异 ²⁰⁻²²。此前无法大样本开展分位点解析，本研究借助AI工具对比6处棕色脂肪位点的代谢活性和心血管代谢疾病的关系。
- 检出率最高的锁骨上棕色脂肪：活性升高，2型糖尿病、冠心病风险呈剂量依赖性降低；但活性处于最高三分位时，高血压风险下降效应消失。
- 腋窝棕色脂肪：活性升高，本研究纳入全部心血管代谢疾病（包括脑血管病）患病率均显著降低，高血压风险呈现清晰的阶梯式下降，区别于其他多数位点。
- 纵隔棕色脂肪：仅与冠心病患病率降低相关。
在 BAT⁺人群内部，以活性最低第一分位组作为参照开展校正分析。由于BAT⁺人群本身心血管代谢病基数低，统计效力有所减弱，但趋势保持一致：总棕色脂肪活性越高，2型糖尿病、冠心病风险更低。颈部棕色脂肪活性升高可小幅降低冠心病风险，但高血压风险反而上升。腋窝棕色脂肪依旧表现最优，与2型糖尿病、充血性心衰、高血压风险下降相关。
鉴于白色脂肪分布与心血管代谢疾病的明确关联 ⁸，本研究利用PET‑CT的CT序列，半自动化测定皮下脂肪（SAT）、内脏脂肪（VAT）面积，8040名BAT⁺受试者获得完整数据，进一步做线性回归。多数变量呈非正态分布，因此进行对数转换，回归系数β反映比例关系而非绝对变化。
> 总棕色脂肪代谢活性：与皮下脂肪面积正相关、内脏脂肪面积负相关，皮下/内脏脂肪比值升高。
> 锁骨上、纵隔、腹部棕色脂肪和总棕色脂肪趋势一致；脊柱旁、颈部棕色脂肪与皮下、内脏脂肪同时正相关。
> 腋窝棕色脂肪：与内脏脂肪面积负相关程度最强，皮下/内脏脂肪比值正向关联也最强，对应最有利的白色脂肪表型。
以上结果充分证明：不同解剖位置棕色脂肪具备独特临床表型特征。
棕色脂肪活性与实验室及影像检查结果
基于匹配队列大量实验室、影像检查数据，对比 BAT⁺与BAT⁻人群各项指标。校正混杂后：BAT⁺人群血糖、糖化血红蛋白（HbA1c）、甘油三酯、甘油三酯‑血糖指数更低，高密度脂蛋白胆固醇（HDL‑C）更高。有意思的是，BAT⁺总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇（LDL‑C）更高；但残余胆固醇（总胆固醇‑LDL‑HDL，动脉粥样硬化独立危险因素²³）显著更低，脑钠肽BNP水平更低。
进一步将连续型临床指标与棕色脂肪活性做关联：总棕色脂肪活性越高，血糖、糖化血红蛋白、收缩压、平均动脉压、 BNP越低；舒张压仅存在趋势性关联；血脂未观察到统计学显著关联。
既往缺少大样本人群数据解析棕色脂肪与心脏超声的联系。本研究提取匹配队列超声心动图数据： BAT⁺人群左室质量指数、舒张末期左室后壁厚度、相对室壁厚度均显著更低；肺动脉收缩压、二尖瓣E/e’比值更低，射血分数、左房容积指数、二尖瓣E/A比值无明显差异。棕色脂肪活性升高同样和上述反映左室重构的指标下降相关，二尖瓣E/A比值升高。提示棕色脂肪存在及更高活性，和心脏病理性重构标志物下降相关。
其他检验指标： BAT⁺人群转氨酶水平更低，FIB‑4（肝纤维化替代标志物）异常比例更低；全身炎症指标改善，中性粒细胞、中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）下降；C反应蛋白呈下降趋势；白细胞、淋巴细胞无差异；肾功能、甲状腺功能未见组间差异。骨密度检查提示：BAT⁺人群腰椎T评分显著更低，股骨颈T评分无差异，提示骨质疏松存在潜在风险。
调控棕色脂肪的药物因素
提取匹配队列受试者索引扫描前 1个月的居家用药记录，排除外用、眼用、耳鼻喉制剂、按需用药、草药、病例数过少药物；抗生素因多短期使用，不作为慢性药物分析，但单独做亚组分析。最终纳入125种药物，多因素logistic回归发现39种药物与棕色脂肪状态显著相关。
研究复现了已知对人棕色脂肪存在抑制作用的药物： β受体阻滞剂（阿替洛尔、普萘洛尔），SSRI类选择性5‑羟色胺再摄取抑制剂（氟西汀、艾司西酞普兰、舍曲林）；即便校正精神疾病诊断，SSRI类药物依旧和BAT阴性显著相关。 已知可激活棕色脂肪的药物中，地塞米松与 BAT阳性正相关；β3受体激动剂米拉贝隆仅存在趋势，吸入沙丁胺醇无统计学关联。证明这套研究平台可以复现已知棕色脂肪调控药物，还可发现全新候选分子。
在与 BAT阳性呈正相关的药物中，包含激素类药物、降压药、口服抗肿瘤药。结合脂肪细胞受体通路表达³⁵，研究重点关注血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂ARB类：氯沙坦（OR=1.36；P=0.006）、缬沙坦（OR=1.52；P=0.02）和BAT阳性显著正相关，厄贝沙坦仅为同向趋势。
氯沙坦通过 PPAR‑γ通路增强棕色脂肪活性
概念验证细胞实验：解偶联蛋白 1（UCP1）是棕色脂肪产热核心分子。低浓度氯沙坦（10 μM）无效果；50 μM、100 μM可以显著上调永生化成熟棕色脂肪细胞*Ucp1*基因表达。50 μM氯沙坦诱导Ucp1升高的幅度可与产热激动剂去甲肾上腺素（NE）相当；二者联用还具备协同效应。同时上调Pgc1α、Elovl3、Cidea等产热基因。在富含米色脂肪前体细胞的皮下脂肪细胞中也观察到类似效应，普通皮下白色脂肪效应稍弱。原代棕色脂肪细胞，氯沙坦可以升高基线及去甲肾上腺素刺激后的UCP1蛋白；72小时预处理后，去甲肾上腺素诱导的解偶联呼吸（产热替代指标）显著提升。
既往文献提示血管紧张素 Ⅱ会下调棕色脂肪*Ucp1*；氯沙坦可以逆转该抑制，提示存在不依赖AT1R（血管紧张素1型受体）的作用机制。进一步利用氯沙坦代谢产物开展实验：非AT1R亲和的代谢物EXP3179才是主要活性物质，而对AT1R高亲和力的EXP3174无效。敲低棕色脂肪细胞AT1R之后，氯沙坦仍然能够上调Ucp1，证实存在AT1R非依赖通路。
部分 ARB可直接作为PPAR‑γ激动剂³⁹。报告基因实验证实：氯沙坦以及EXP3179可直接激活PPAR‑γ转录活性；使用PPAR‑γ抑制剂GW9662，可显著削弱氯沙坦、EXP3179诱导的Ucp1上调。综上：氯沙坦可以不依赖AT1R信号，通过激活PPAR‑γ转录活性，提升棕色脂肪细胞UCP1表达。
动物体内实验：室温条件下，野生型小鼠给予氯沙坦两周，棕色脂肪 Ucp1等产热基因mRNA、蛋白水平上调，成脂相关基因无明显变化。热成像检测显示，β3激动剂刺激之后，氯沙坦处理小鼠棕色脂肪产热能力更强。间接测热法结果：室温饲养条件下，氯沙坦处理小鼠总能量消耗、氧气消耗、二氧化碳生成量上升；呼吸交换率、活动量、摄食、体重、脂肪与瘦体重无改变。冷暴露（4 ℃）条件下，氯沙坦小鼠同样表现出更高能量消耗，该效应独立于体重；棕色脂肪Ucp1进一步升高，棕色脂肪脂滴体积缩小。
讨论
尽管研究不断推进，把棕色脂肪作为代谢疾病治疗靶点，依旧处于初步阶段 ⁵⁻⁶。本回顾性研究基于迄今为止最大规模的人群队列，再次证实棕色脂肪和心血管疾病强关联，并且首次报道棕色脂肪与精神心理疾病的关联。借助机器学习，实现分解剖位点棕色脂肪活性定量，证实棕色脂肪活性水平与心血管代谢健康、更优白色脂肪分布相关。用药分析发现ARB类药物与棕色脂肪阳性存在关联；细胞、动物概念验证证明氯沙坦可以激活棕色脂肪细胞，提升全身能量消耗。这套系统研究策略，为挖掘老药新用、寻找棕色脂肪激活药物提供范式。
大量小鼠实验证实：激活棕色脂肪，通过增加能量消耗、清除循环底物、分泌有益激素代谢物，抵御肥胖和高血糖 ⁴⁰⁻⁴²。人体研究发现冷刺激、β‑肾上腺素激动剂激活棕色脂肪，伴随糖稳态改善¹³⁻¹⁴。本研究确认，棕色脂肪主要与心血管疾病风险下降相关，同时糖脂、炎症指标改善，心脏病理性重构标志物减少。大样本分位点分析提示：腋窝棕色脂肪与最优代谢结局强相关，凸显人类产热脂肪组织存在高度异质性，需要进一步解析细胞与分子特征²⁰⁻²²。
AI工具TriDFusion可供其他研究团队在各自队列开展棕色脂肪半定量分析。本方法依托¹⁸F‑FDG‑PET‑CT的葡萄糖摄取信号，该指标不一定等同于棕色脂肪实际温度与产热能力⁴³⁻⁴⁴，并且会受胰岛素抵抗显著影响⁴⁵。本研究也观察到：校正糖尿病状态后，改善胰岛素敏感性的二甲双胍与BAT⁻相关；诱发胰岛素抵抗的奥氮平与BAT⁺正相关，说明观察到的临床关联，不能单纯用胰岛素敏感性差异解释。
除代谢疾病之外， BAT⁺人群焦虑、抑郁患病率更低。可能的解释：更健康的代谢表型、内脏脂肪减少，间接改善精神健康；也有小研究提示可以激活棕色脂肪的冷暴露有益于精神健康⁵¹⁻⁵²。本研究同样证实SSRI抗抑郁药和棕色脂肪抑制相关，与近期前瞻性研究结果吻合²⁹。后续需要开展研究阐明棕色脂肪如何影响情绪行为，以及抗抑郁药参与这条交互通路的机制。BAT⁺人群肝脏相关指标更优，和既往文献结果一致⁵³⁻⁵⁴。与之矛盾的是，BAT⁺人群腰椎骨密度T评分更低；既往冷激活棕色脂肪研究报道骨密度升高⁵⁵。小鼠实验提示棕色脂肪与骨骼存在内分泌交互⁵⁶，但不能排除本结果来自本队列（癌症中心来源）的特殊性。未来针对棕色脂肪的临床试验，应当纳入骨骼健康评估。
本研究采用反向转化研究思路：从大规模人类临床数据出发，再开展概念验证实验，弥合小鼠基础发现与人类棕色脂肪生物学之间的鸿沟。本研究发现多种 ARB类药物与棕色脂肪阳性相关；实验证实常用降压药氯沙坦通过PPAR‑γ通路激活棕色脂肪，不依赖AT1R受体信号。动物实验中，无论常温还是冷刺激，氯沙坦均提升全身能量消耗。既往另有文献报道，氯沙坦可通过AT1R‑apelin通路诱导白色脂肪米色化⁵⁷。体外实验提示氯沙坦代谢产物EXP3179介导大部分PPAR‑γ激动效应；人体长期服用氯沙坦后，血浆EXP3179在服药后2小时达峰，并且可以在循环单核细胞上调PPAR‑γ靶基因³⁷。既往临床荟萃分析提示ARB类药物可以降低新发糖尿病风险⁵⁸，该现象有可能与其棕色脂肪激活效应有关。
研究局限性
1. 属于回顾性观察研究，仍需要大型前瞻性队列验证；虽然校正多项混杂，并且开展细胞动物实验验证氯沙坦的效应，但不能完全排除残余混杂。
2. PET‑CT扫描前没有标准化冷暴露，可能低估棕色脂肪的检出率。
3. 队列全部来自癌症中心；尽管已经广泛校正肿瘤相关变量，仍然无法完全排除肿瘤类型、抗肿瘤治疗带来的潜在干扰。例如BAT⁺人群乳腺癌占比更高、消化道肿瘤更少，部分化疗药物使用率更高。小鼠研究提示棕色脂肪激活可以消耗循环葡萄糖、抑制肿瘤进展⁵⁹，但目前尚无直接证据证实丝裂霉素等抗肿瘤药物会直接作用于棕色脂肪，值得后续深入探索。
4. 目前尚缺少可用于大规模人群的、无需PET‑CT的棕色脂肪生物标志物，在非肿瘤人群开展大型前瞻性¹⁸F‑FDG‑PET‑CT研究可行性很低；倾向性得分匹配队列是现阶段解析人类棕色脂肪临床表型最可行方案。
总结
本研究依托大数据与人工智能分析，挖掘出棕色脂肪与多项临床结局的全新关联。这套系统研究框架，可供后续探索遗传等其他棕色脂肪调控因素。概念验证实验证实氯沙坦通过 PPAR‑γ依赖通路激活棕色脂肪细胞，提示该药物存在老药新用，用于激活人体棕色脂肪的潜力。
转载本文请联系原作者获取授权，同时请注明本文来自孙学军科学网博客。 链接地址： https://blog.sciencenet.cn/blog-41174-1556727.html
上一篇： 194岁的巨龟乔纳森独特DNA修复能力 欢迎参加科学网十佳博文评选活动！ 主办单位： 
支持单位： 