小鼠体内养出了“人类大脑”，斯坦福科学家揭开人脑特有神经元的发育密码
本文是专业学术论文解读，不做医疗建议。 1959 年，美国作家丹尼尔·凯斯（Daniel Keyes）发表了知名科幻小说《献给阿尔吉侬的花束》（Flowers for Algernon）。
故事里，一只名叫阿尔吉侬的实验小鼠通过手术获得超常智力，而同样接受这种改造的主角查理，却在此后更漫长的时光中遭遇迅速的认知衰退。此后几十年间，这一虚构场景成为人为改造大脑的经典意象。
而今天，斯坦福大学（Stanford University）神经科学家塞尔久·帕斯卡（Sergiu Pașca）团队从反向着手， 培育出天生缺失一半脑组织的小鼠，再用人类干细胞培育出的皮层类器官塞进空出的颅腔。
这些小鼠没有因此变得更聪明，却为人类神经元留足了空间，使其发育为活跃网络、填充空缺皮层，与小鼠的丘脑、脊髓形成连接，甚至分化出通常只在人类等大脑较大的动物中才能观察到的特殊神经元类型。
相关研究 9 月 16 日发表于《自然》（ Nature ）。塞尔久将这种动物称为异种皮层小鼠（xenocortical mice，缩写 XCX），整套方法被命名为“异种皮层化”（xenocortication）。
图 | 塞尔久·帕斯卡 （ Sergiu Pașca ） （ 来源：斯坦福大学）
鼠脑为人脑组织“让”出生长空间
用人类干细胞培育三维神经组织，再把它移植进啮齿动物脑内，是塞尔久团队做了很久的工作。2022 年，团队曾把人类皮层类器官（hCO）注入新生大鼠的体感皮层，证明前者可在活体环境中继续发育成熟，并与宿主回路建立功能连接。这让科学家可以在完整的活体大脑中观察人类神经发育过程，此前，他们只能把组织放在培养皿里。
但大鼠的皮层仍在正常发育，移植物只能占据一侧半球皮层约三分之一的体积，形成的投射路径受到既有回路的挤压。而且，啮齿动物神经元的生长时间仅需数周，远快于人类神经元数月甚至更久的周期，晚熟的人类细胞在成熟宿主环境中难以充分伸展。
而从临床角度看，对于需要观察大范围神经回路失调的疾病，例如自闭症谱系障碍、精神分裂症或围产期脑损伤等，这种局促的移植物几乎不可能反映真实的病理规模。
要破解这一限制，必须从宿主的大脑中寻求突破。
塞尔久团队选择从发育生物学入手：不靠后天切除或损伤已经形成的组织，而是让皮层从一开始就不生长。
他们对一种免疫缺陷的小鼠品系进行了遗传学改造： 在特定发育窗口敲除维持细胞分裂的关键基因，使其背侧和内侧端脑神经元的前体细胞提前凋亡，从而让小鼠新皮层和海马区域的兴奋性神经元大规模退出发育队列。 团队将这种小鼠命名为无皮层小鼠（apallial mice）。
全脑磁共振成像（MRI）显示，这类小鼠的脑组织总体积减少了 50% 左右，嗅球、杏仁核、梨状皮层等腹侧和外侧端脑结构基本保留，这保证它们出生后能够存活、进食、行走，甚至保留了正常的超声发声能力，仅在需要新皮层或海马参与的任务上表现出明显缺陷。
无皮层小鼠出生 5~17 天时，团队向每只小鼠脑内注入 4 个人类皮层类器官：每个半球各两个。移植后 2~3 个月，MRI 监测显示，移植物体积平均增长到原先的 4.7 倍。3 个月时，人类来源组织占据小鼠皮层总体积的 91.9%，人类神经元还与小鼠的丘脑、苍白球、旧皮层建立了输入连接，其中一部分投射已经延伸至颈段脊髓。
通过大范围钙成像，研究人员捕捉到了移植物的自发神经活动，与小鼠的口面部运动存在时间相关性。局部场电位记录进一步确认，这些活动并非成像伪影，是真实的电生理事件。
图 | 将人皮质类器官移植到无皮层小鼠中（来源： Nature ） 首次在活体中观测“大脑袋”动物的特有细胞
在对移植物细胞成分进行转录组分析时，一个意外的发现激起了研究人员的兴趣。
团队在鼠脑中观察到一个独立的第 5 层端脑外投射神经元（L5-ET）聚类，其表达的分子标志物与人类额岛皮层中的冯·埃科诺神经元（VEN）高度吻合。进一步形态学分析确认，在受检的小鼠中均观察到具有典型 VEN 特征的神经元。
VEN 是一种相当罕见的细胞类型，它与社会认知、共情和自我意识等大脑功能相关，数量在患有早发性精神分裂症、儿童自闭症以及额颞叶痴呆等疾病的人群大脑中显著减少。它只在人类、大猿、鲸类、大象等少数拥有大型大脑的哺乳动物中存在，在啮齿动物中完全没有记录。
团队将异种皮层小鼠的转录组数据与人类神经类器官细胞图谱进行比对，发现体外培养的类器官几乎完全不表达 L5-ET 程序，而异种皮层小鼠移植物中 85% 的 L5-ET 神经元达到成人初级运动皮层同类细胞的表达水平。
这一发现表明，人类神经元充分得到发育所需的空间和时间后， 一些原本被认为属于“大脑袋物种专利”的细胞类型，会自发按照人类基因组编码的程序出现，并不需要真正意义上的大型大脑作为容器。
由于无法从小型动物模型中直接获得，也无法在体外类器官中稳定诱导分化得到这类细胞，VEN 相关疾病长期缺乏活体研究手段，塞尔久团队的工作首次提供了在体内直接观察这类细胞的可能。
研究并不止步于技术层面的突破。团队接着用异种皮层小鼠模拟了围产期缺氧对发育中人类皮层组织的影响。围产期缺氧是脑瘫的主要成因之一，也与多种神经发育障碍相关。
人类新生儿大脑对氧剥夺展现出独特的脆弱性，此前受限于研究手段，相关证据长期只能来自临床影像和尸检。异种皮层小鼠首次让研究者有能力追踪人类神经元从缺氧应激到运动缺陷的完整传导路径。
此前，塞尔久团队已用类似的移植加干预思路，为蒂莫西综合征（Timothy syndrome，一种由基因突变导致、伴有自闭症、癫痫和严重心律异常的多系统发育障碍）开发了一种反义寡核苷酸（ASO）疗法，目前正推进临床转化。
而异种皮层小鼠的出现，有望把这条从患者细胞到活体验证的思路拓展至更多神经发育疾病。
主动划出伦理的红线
技术能走多远取决于技术本身，但技术该走多远则要另作回答。研究人员在论文中明确写道，未来若要培育皮层更成熟、更接近人类脑结构的异种皮层小鼠，甚至将类器官移植到非人灵长类动物中，必须提前建立伦理框架。
塞尔久在接受《麻省理工科技评论》（MIT Technology Review）采访时表示， 在灵长类动物身上重复这一实验，是他眼中“一条非常清晰的红线”，“目前没有任何理由认为（这样做）是正当的”。
这一表态并非临时起意。2025 年 11 月，塞尔久与斯坦福大学法律与生命科学中心主任汉克·格里利等 17 位科学家和伦理学家在《科学》（ Science ）发表联署文章，呼吁建立持续性的国际治理机制；同月，他们在加州阿西洛马会议中心召集了约 50 位科学家、生命伦理学家、患者代表和政策研究者，讨论神经类器官及其移植研究的伦理与治理框架。
这次会议的选址带有历史意味。50 年前，正是在阿西洛马，一批分子生物学家为重组 DNA 技术制定了首批自律准则，并促成美国国立卫生研究院（NIH）对该领域的正式监管。2026 年 9 月，会议的正式报告由斯坦福大学发布。
在监管尚未跟上的空档中，由主导突破性发现的研究者亲自划定边界，既是科学社群的伦理自觉，也是一种防御性的安全措施：异种皮层小鼠所展示的能力越强，红线就必须越明显越好，而后者将进一步成为技术的保障。
正如塞尔久所言，平台的进一步推进将取决于研究者、伦理学家、患者代表和监管机构之间能否建立起妥善的合作机制。我们不能等出现问题之后再补课。
参考内容：
https://www.nature.com/articles/s41586-026-11032-2
https://www.nature.com/articles/s41586-022-05277-w
https://www.nature.com/articles/s41586-024-07310-6
https://www.technologyreview.com/2026/09/16/1144210/meet-a-mouse-whose-brain-cortex-is-made-up-of-human-cells/
运营/排版：何晨龙
注：封面/首图由 AI 辅助生成
本文是专业学术论文解读，不做医疗建议。