科学网—中国国家流感中心和湖南大学团队|揭示流感病毒感染的“肺-心-脑”致病轴-Taylor&Francis学术服务的博文
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2026-5-22 10:11
| 个人分类: 医药健康 | 系统分类: 论文交流
2026年1月， 来自中国国家流感中心的王大燕研究员，朱闻斐研究员和湖南大学的彭友松教授 在Taylor & Francis 旗下 Emerging Microbes & Infections 期刊上发表了一篇很有意思的研究文章， 发现一株流感病毒在小鼠肺部低复制却导致高致病性的独特致病机制-“肺-心-脑”致病轴。 这项研究不仅挑战了传统以病毒载量为核心的流感致病理论，还发现了低复制能力却能引发高致病性的流感病毒株，为流感的防治提供了新的视角。
A low-replication influenza virus mediates high pathogenicity through an inflammation-driven lung-heart-brain axis in mice
作者： Wenfei Zhu, Zhuoya Xu, Xinglian Wang, Xiyan Li, Zi Li,Guolin Dong, Lei Yang, Ye Zhang, Ruina You, Yousong Peng & Dayan Wang
DOI： 10.1080/22221751.2025.2608406
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研究背景
流感病毒是一种对全球公共卫生构成重大威胁的病原体。历史上，流感大流行曾多次导致灾难性的人员伤亡，例如1918年的西班牙流感大流行，估计造成了全球至少5000万人死亡。即使在非大流行期间，季节性流感病毒每年也会感染约10亿人，其中包括300万至500万例重症病例。
流感病毒主要通过呼吸道入侵宿主，其临床表现从无症状感染或轻度呼吸道疾病到严重的系统性疾病甚至死亡不等。流感病毒的致病性通常被认为与其在宿主体内的复制能力密切相关，即病毒载量越高，组织损伤越严重，临床症状也越严重。然而，病毒载量与致病性之间的关系并非总是简单的正相关。研究中，研究者发现了一种独特的禽源H3N2亚型流感病毒株（GX19），其在小鼠模型中表现出低复制能力，但却能引发高致病性，导致小鼠快速死亡。为了揭示这种独特表型背后的分子机制，研究者对GX19病毒株进行了系统的组织嗜性、复制能力、病理学改变以及转录组测序分析，最终揭示了其通过炎症驱动的“肺-心-脑”轴引发致命疾病的新型致病机制。
研究方法
1.病毒株与动物模型
研究选取了 禽源H3N2 亚型流感病毒株 A/Environment/Guangxi/44461/2019（GX19）和 H3N8 病毒株 A/Changsha/1000/2022（CS）。通过小鼠模型，分别用不同剂量（10⁵ TCID₅₀ 和 10⁶ TCID₅₀）的病毒进行鼻内感染，设置 PBS 对照组，监测小鼠体重变化和存活率，并在感染后第 1 天和第 4 天采集组织样本用于后续分析。
2.病理分析与组织学评估
对感染小鼠的肺、心、脑组织进行 H&E 染色，观察并量化组织病理学变化。重点评估肺组织的水肿、炎症细胞浸润和结构损伤；心肌的炎症细胞浸润和结构破坏；以及脑组织的出血、水肿和炎症细胞浸润。通过病理评分系统对损伤程度进行半定量分析。
3.转录组测序与数据分析
从感染后第 4 天的小鼠肺、心、脑组织中提取总 RNA，构建 cDNA 文库并进行 RNA-Seq 测序。使用 HISAT2 比对到小鼠参考基因组，通过 DESeq2 识别差异表达基因（DEGs）。结合 GO 富集分析和 GSEA 分析，探究病毒引起的宿主基因表达变化及其生物学意义。
4.炎症反应与细胞死亡途径分析
分析炎症相关基因的表达变化，评估病毒感染引起的系统性炎症反应。同时，研究细胞死亡相关基因（如铁死亡、焦亡等）的表达变化，探讨炎症反应与细胞死亡途径之间的潜在联系。
研究结果
1. GX19病毒的致病性与复制能力
研究发现，尽管GX19病毒在小鼠肺部的复制能力较弱，但其高剂量感染（GX19-6）却能引发快速死亡。具体而言，感染GX19-6的小鼠在感染后第1天和第2天体重下降显著，且在感染后第4天全部死亡，而低剂量（GX19-5）感染的小鼠体重下降较轻，全部存活（图1A、1B）。病毒载量检测显示，GX19病毒在肺部的载量显著低于CS病毒，且仅在肺部检测到病毒，鼻甲和气管中未检测到病毒（图1C、1D）。这一结果表明，GX19病毒虽然复制能力有限，但其高剂量感染却能引发严重的致病性，导致小鼠快速死亡。
图1
图1 GX19 病毒的发病率、死亡率及复制率。（A）每组 5 只 8 周龄的 C57BL/6 小鼠接受了 105 或 106 TCID50 的鼻腔接种。每天在 14 dpi 的体重测量中进行。安乐死是在经历了≥体重下降 25%的小鼠身上的人道进行的。（B） 显示暴露于指定病毒后 C57BL/6 小鼠的存活率百分比。（C 和 D）六只 C57BL/6 小鼠被分配到组别，并通过鼻腔给药给予 10 个 6 TCID 50 指定病毒。在 1 和 4 dpi 时，每组各有三只小鼠被安乐死。呼吸道组织如鼻甲（NT）、气管（Tr）和肺（Lu）分别分别采集用于 TCID50 检测（C）或 RT-qPCR（D）。（E）在 37°C 维持的 MDCK 细胞中比较了 GX19 和 CS 的生长特性。 采集上清液，并在指定时间点使用 TCID50 测定病毒滴度。结果以平均值加减标准差（SD）表示，样本量为 3（n=3）。
2. 病理学分析
病理分析揭示了GX19-6感染小鼠在肺、心、脑三个主要器官中的显著损伤。在肺部，GX19-6感染导致严重的水肿和炎症细胞浸润，病理评分显著高于GX19-5和CS-6（图2A、2D）。心脏损伤更为显著，GX19-6和CS-6感染的心脏表现出广泛的炎症细胞浸润和结构破坏，而GX19-5感染的心脏损伤较轻（图2B、2E）。最引人注目的是脑部损伤，GX19-6感染的小鼠脑部出现严重的出血和水肿，病理评分显著高于GX19-5和CS-6（图2C、2F）。这些病理学结果表明，GX19-6感染通过多器官损伤导致小鼠快速死亡。
同时， GSVA也揭示了器官特异性的失调模式。肺转录组显示，三种病毒感染（GX19-5、GX19-6 和 CS-6）中，急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、COPD 加重、哮喘加重及多器官功能障碍相关的基因集均显著上调，且病毒特异性大小无差异。心脏分析显示出明显的病毒株依赖效应：CS-6 感染下调与心脏骤停、心律失常、心力衰竭和心肌梗死相关的基因组，GX19-6 独特激活与心脏骤停相关的基因组，GX19-5 则特异性诱导心律失常相关基因组的上调。脑转录变化尤为显著，在评估的五条神经疾病通路（脑内出血、脑梗死、脑静脉血栓、急性缺血性中风和脑肿瘤）中显示 GX19-6 感染诱导脑静脉血栓和急性缺血性卒中基因组最显著的上调，这一发现与感染 GX19-6 脑部中观察到的严重出血病理一致。这些结果表明，虽然三种病毒感染都诱导急性肺损伤通路，但 GX19-6 在心脏和神经组织中驱动独特的转录程序，这些程序与其独特的病理表现相关。
图2
图2 病毒感染后小鼠肺部、心脏和大脑的病理性变化。（A）-（C） 分别指通过 H&E 染色拍摄的小鼠肺部、心脏和大脑图像（10×，低倍率时比例尺=1 毫米;高倍率时比例尺=100×，比例尺条=100 微米）。（D）–（F） 分别指小鼠肺部、心脏和大脑损伤的定量测量（参见材料与方法）。通过 t 检验，比较了 CS-6、GX19-5 和 GX19-6 的 P 值。每组 n = 3 只小鼠，除 GX19-6 组的大脑外，由于 H&E 实验中小鼠脑样本严重降解，n = 2 只。（G）-（I） 分别指肺部、心脏和大脑急性疾病的 GSVA 结果。
3. GX19-6 全面转录组分析
为了阐明小鼠 GX19 致病性的分子机制，进行了全面的转录组分析。转录组测序分析进一步揭示了GX19-6感染在肺、心、脑三个器官中的独特基因表达模式。
在肺部，GX19-6感染导致835个差异表达基因（636个上调，199个下调），主要富集在炎症反应和免疫应答相关通路（图3A、3B），值得注意的是，下调基因主要在免疫过程中富集，尤其是 T 细胞免疫，如 T 细胞分化和淋巴细胞发育，表明 GX19 感染具有复杂的免疫调节作用。
心脏转录组有 99 例 DEGs（其中 83 例上调，16 例下调），上调基因在免疫相关通路中表现出显著富集，包括体液免疫反应和肿瘤坏死因子反应，以及细胞凋亡（如肝细胞凋亡过程）、ATP 代谢以及氧气相关过程（如细胞对氧气水平的反应），下调基因主要与皮质类固醇激素分泌、内分泌过程调控以及凋亡信号通路调节相关，暗示病毒感染期间可能存在心脏-内分泌交叉。
脑部转录组尽管差异表达基因数量较少（12 个 DEGs），但GSEA发现核糖体生物发生和蛋白质翻译通路的细微但协调变化。
图3
图3 GX19 感染的转录分析。（A）肺、心脏和大脑中识别出的 DEG 数量。（B）∼（E）指的是感染 GX19-6 后肺部和心脏中上调和下调的 DEGs 的丰富生物过程。GO 词汇被聚类，每个子面板显示每个群组中的 GO 词数量。（F）根据 GSEA 分析，小鼠大脑中前十条富集 KEGG 通路
4. GX19-6 独特转录组与代偿性先天性免疫激活
为了深入理解 GX19-6 病毒株的独特致病机制，研究者通过比较 GX19-6、GX19-5 和 CS-6 感染小鼠的差异表达基因（DEGs），揭示了 GX19-6 特异性的转录组变化。这些变化在肺、心和脑组织中表现出显著的器官特异性。
GX19-6 感染在肺部引发 157 个特异性差异表达基因（DEGs），主要涉及蛋白水解、干扰素应答等功能。这些变化与病毒感染引起的炎症反应密切相关，但未表现出显著的病毒特异性差异。在心脏中激活 46 个特异性 DEGs，全部上调，涉及免疫反应、细胞凋亡和能量代谢调控。这些转录组变化与 GX19-6 感染导致的心脏严重病理损伤一致。在脑部仅发现两个特异性上调基因，与昼夜节律和细胞分化相关。重点分析表明，GX19-6 感染可能通过抑制 T 细胞免疫反应来加剧神经病理损伤。
鉴于观察到的 T 细胞免疫抑制（图 3C 、图 4G），研究者假设可能存在代偿性先天性免疫激活，分析病毒感染后肺、心脏和大脑中炎症相关基因表达的变化。结果显示，GX19-6 感染中，肺和心脏中的大多数炎症因子均上调（图 4H 、4I）。与 GX19-5 和 CS-6 感染相比，GX19-6 感染在心脏中炎症因子的表达变化更高，在肺和大脑中与 CS-6 感染相当。某些因子（如 Cd14 、Msr1）在 GX19-6 感染中所有三个器官的表达变化均显著高于其他两种病毒。这些结果表明，全身性先天性免疫过度激活可能是 T 细胞抑制的潜在补偿机制。
图4
图4 GX19-6 特异性基因及其功能相对于 GX19-5 和 CS-6。（A）和（B）指的是肺部和心脏中分别被 GX19-6、GX19-5 和 CS-6 感染的 DEGs 的维恩图。（C）∼（E）指的是小鼠肺部和心脏中 GX19-6 特异性 DEGs 的生物过程丰富，相较于 GX19-5 和 CS-6。GO 词汇被聚类，每个子面板显示每个群组中的 GO 词数量。（F）和（G）分别指前 100 个 GX19-6 独占上调和下调基因的丰富生物过程。（H）使用配对 Wilcoxon 秩和检验比较不同病毒中小鼠肺部、心脏和大脑中炎症反应基因的折叠变化。ns，无显著;*，p 值 <0.05;**， p 值 <0.01;p 值 <0.001。（J） 关于 GX19 病毒导致小鼠快速死亡的假设示意图。
总结展望
研究通过系统性转录组分析，揭示了流感病毒株GX19-6和CS-6在小鼠肺、心、脑组织中的独特致病机制。研究发现，GX19-6通过激活免疫反应、诱导细胞凋亡和扰乱能量代谢来加剧多器官损伤，尤其在心脏和脑部表现出显著的病理特征。而CS-6则主要通过激活免疫系统和影响细胞功能来引发损伤，其在肺部和心脏中更多地激活免疫相关通路，而在脑部则主要通过先天免疫反应来引发病理变化。
优点：
多器官分析：研究不仅关注了流感病毒对肺部的影响，还系统性地分析了心脏和脑部的转录组变化，揭示了流感病毒引起的系统性病理机制。
病毒株对比：通过比较GX19-6和CS-6两种病毒株的转录组变化，研究揭示了不同流感病毒株在致病机制上的差异，为流感病毒的多样性研究提供了重要依据。
机制揭示：研究不仅描述了病理变化，还通过转录组分析深入探讨了病毒感染背后的分子机制，如细胞凋亡、免疫反应和能量代谢的调控。
不足：
样本量限制：尽管研究提供了丰富的转录组数据，但样本量相对有限，尤其是在脑部分析中，仅对少量基因进行了深入分析，可能影响结果的普适性。
机制细节不足：虽然研究揭示了GX19-6和CS-6的致病机制，但对于某些关键通路（如细胞死亡途径）的具体分子机制尚未完全阐明，需要进一步的实验验证。
研究为理解流感病毒的多样性提供了重要视角。研究不仅揭示了不同病毒株在致病机制上的差异，还为未来的研究提供了新的方向。然而，研究的样本量限制和机制细节不足提示了未来研究的方向，特别是在人类中的验证和临床应用方面。
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