从动物毒液里找答案，他们找到调控神经兴奋“分子黑客”

从动物毒液里找答案，他们找到调控神经兴奋“分子黑客”

在自然界中，毒蛇、蝎子、子弹蚁、海芋螺等带有毒素的动物，通过毒液精准操控猎物的神经系统，使其麻痹或者过度兴奋而丧失行动能力，从而达到捕食的目的。

那么，这些毒液分子是如何调控神经系统的？

近日，深圳医学科学院颜宁、黄健、范潇团队在《自然》发表最新研究。他们聚焦大脑中枢神经系统中控制神经元兴奋的“开关”——钠离子通道Na v 1.6，解析了其分别与蝎毒、海芋螺毒素和子弹蚁毒素结合的复合物结构。他们发现，这三种来自不同动物的毒液分子，就像三个“分子黑客”，用三种完全不同的方式调控钠离子通道。

该研究不仅丰富了对钠离子通道调控的多样性，也为未来设计靶向多肽类药物提供了全新思路和工具。

三种毒素，三种开关方式

大脑中的神经信号每一次传递，都离不开一个关键的“开关”——电压门控钠离子通道，它就像“电控阀门”，负责启动每一次的神经冲动，促成神经电信号的传递。

在已发现的9种人源钠离子通道中，Na v 1.6是神经系统中最重要的“兴奋型”钠通道之一，它广泛分布在中枢和周围神经系统中，它的功能异常，与发育性癫痫性脑病等多种神经系统疾病密切相关。

已有不少药物通过抑制钠离子通道来治疗癫痫或其他神经兴奋性异常疾病。但科学界对于钠离子通道如何被激活，如何打开，却了解有限。

“此前科学家们发现，可以利用毒素来研究神经信号通道，但大多集中在‘抑制型’毒素或者抑制剂上，对于‘激动型’毒素的系统性研究较少。如果能知道‘激动型’毒素具体怎么调控离子通道的，这既能深化对钠通道结构与功能的认识，也能为多肽类药物开发提供更多分子工具。”论文通讯作者黄健说道。

通过前期的调研，研究团队在自然界中找到了三个性格迥异的“分子黑客”——蝎毒、海芋螺毒素和子弹蚁毒素。“尽管这三类毒素都是‘激动型’毒素，但它们调控钠离子通道的机制完全不同。有的让钠离子通道打开得更快，有的则让通道关闭得更慢，有的则作用于不同的结构区域。”论文第一作者、深圳医学科学院特聘研究员范潇解释。

他们观察发现，蝎毒作用在Na v 1.6通道的第二个电压感应结构域与第三个孔区胞外环之间，还被一条N-糖链牢牢“搂住”，这条原本灵活的糖链因为固定了毒素而变得稳定。海芋螺毒素呈细长结构，像一条绳索，将两个电压感受结构域牢牢“栓”在一起；而著名的“疼痛制造者”子弹蚁毒素，其毒素分子则像一个“楔子”，直接嵌入细胞膜的脂质界面，卡在通道的第二个电压感应结构域与第三个孔区胞外环之间。

“Na v 1.6作为调控神经冲动的开关，这三种毒素与Na v 1.6结合，就像以三种完全不同的方式来操控开关，但最终都通过激活钠离子通道，促使神经电信号传递，这就是所谓的‘殊途同归’。”论文共同通讯作者、深圳医学科学院特聘研究员黄健说道。

主题：子弹蚁毒素|第二个电压感应结构域