结直肠癌肝转移联合治疗有了新思路

结直肠癌肝转移联合治疗有了新思路

结直肠癌（CRC）作为我国高发的消化道恶性肿瘤。肝脏是结直肠癌血行转移最主要的靶器官，结直肠癌肝转移是结直肠癌治疗的重点和难点之一。

《结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南》（以下简称《指南》）指出，有15%~25%结直肠癌患者在确诊时即合并有肝转移，而另15%~25%的患者将在结直肠癌原发灶根治术后发生肝转移，其中绝大多数（80%~90%）的肝转移灶初始无法获得根治性切除。

同时，肝转移也是结直肠癌患者最主要的死亡原因之一。上述《指南》数据显示，未经治疗的肝转移患者的中位生存期仅6.9个月，无法切除患者的5年生存率低于5%。

当前，更棘手的是，现有免疫检查点抑制剂在CRC肝转移人群中的疗效存在明确局限性。

近日，北京大学人民医院主任医师申占龙团队在 Journal for ImmunoTherapy of Cancer 发表最新研究成果，系统揭示了结直肠癌原发灶与肝转移灶之间免疫微环境的显著差异，精准锁定导致肝脏免疫逃逸的关键驱动因素——SPP1+TAMs，并提出靶向该细胞群的联合治疗新策略，为结直肠癌肝转移治疗带来新的研究方向。

从“看见”到“追踪”

现有免疫检查点抑制剂疗效有限的一个重要原因在于，肝脏本身就是具有免疫耐受特性的器官，而肿瘤在肝脏“落脚”后，又会进一步塑造复杂的免疫抑制微环境，让本该识别并攻击肿瘤的免疫细胞难以发挥作用。

“换句话说，肿瘤像是给自己筑起了一道‘保护墙’，使免疫治疗很难真正‘打进去’。”申占龙表示。

如何打破这道屏障、逆转肝转移灶的“免疫荒漠”状态，是当前临床与科研亟待突破的关键难题。

鉴于此，研究团队将目光聚焦于肝转移灶中发挥关键作用的免疫抑制细胞群，并为后续联合治疗策略的探索提供了新的依据。

为全面解析原发与转移生态位之间的微环境特征，研究团队构建了包含420个样本的庞大单细胞转录组图谱（涵盖原发肿瘤、配对正常组织、肝转移灶、淋巴结及外周血）。通过深度对比，研究清晰地揭示出两地免疫细胞组成发生了剧烈重塑，其中 SPP1+TAMs 在肝转移灶中呈现出高度且特异性的富集。

单细胞发育轨迹分析进一步证实，这群驱动微环境恶化的巨噬细胞，并非肝脏原驻留的Kupffer细胞；而是由外周血单核细胞被招募至肿瘤区域后，在特定组织微环境的反复驯化下，逐渐发生重编程、偏离正常分化轨迹，最终演变为具有强免疫抑制功能的终末状态亚群。

申占龙表示，这一发现的重要意义在于，它不仅回答了“这类细胞是谁”的问题，也提示未来治疗上可能不只是“清除结果”，还可以考虑在其形成和演变过程中寻找干预机会。

微环境代谢重塑

众所周知，肿瘤转移并不是简单的“搬家”。对肿瘤细胞如此，对周围微环境中的免疫细胞也是如此。

研究发现，SPP1+TAMs在原发肿瘤和肝转移灶中，并不是同一种状态。面对原发肿瘤与肝脏转移灶截然不同的营养供给与生存压力，SPP1+TAMs展现出了极强的代谢可塑性。

在原发肿瘤内部，它们主要以ATP5F1E+的代谢激活亚型存在，核心功能是辅助肿瘤的早期生长与局部侵袭；然而，当跟随肿瘤定植于肝脏后，该亚群迅速发生代谢切换，转变为以线粒体核心代谢基因为特征的 MT-CO1+亚型。这种深度的线粒体代谢重塑，不仅帮助TAMs在严苛环境中存活，更为肿瘤在肝脏建立稳固的转移生态位、介导肝脏特异性免疫抑制提供了核心支撑。

申占龙表示，这意味着，面对肝脏这一全新的生存环境，SPP1+TAMs展现出很强的适应能力。正是这种代谢重塑，帮助它们在肝脏转移灶中更稳定地存活，并持续维持免疫抑制状态，为肿瘤在肝脏定植和扩展“保驾护航”。

这一现象揭示，结直肠癌肝转移并不只是肿瘤细胞本身的问题，而是肿瘤细胞与肝脏微环境协同进化的结果，其核心在于肿瘤微环境的深度重构。也提示未来治疗策略需突破传统“肿瘤细胞中心论”，而要转向“肿瘤-微环境协同干预”模式，瓦解肝脏转移灶的免疫抑制屏障，为联合免疫治疗创造增效空间。

揭示空间互作机制

在明确发育与代谢演化规律后，研究团队进一步结合空间转录组学和多重免疫荧光技术，直观还原了SPP1+TAMs在肝转移灶中如何发挥作用，也就是SPP1+TAMs行使免疫抑制功能的空间互作图景。

研究显示，这类细胞往往密集分布在肿瘤与基质交界区域，位置非常“关键”。它们一方面高表达促血管生成因子，另一方面通过 Spp1-(Itgav/Itgb5) 等配受体信号通路，像一道“屏障”一样阻碍CD8+ T细胞进入肿瘤核心区域。即便部分T细胞来到肿瘤周围，也会在多种抑制性信号影响下逐渐走向耗竭，攻击能力不断下降。

也就是说，SPP1+TAMs不仅在数量上富集，更在空间上占据关键位置，形成了肿瘤免疫逃逸的“双重防线”：既不让免疫细胞进去，也让已经到场的免疫细胞打不动。

研究人员表示，这也从机制上解释了，为什么一些患者接受免疫治疗后效果并不理想：不是药物完全没有作用，而是肿瘤微环境预先构建了“浸润-活化双阻断”的免疫抑制网络，把“路堵住了”。

联合治疗带来新希望

在临床前模型中，研究团队发现，多靶点激酶抑制剂瑞戈非尼与抗PD-1免疫治疗联合应用，能够有效削弱SPP1+ TAMs主导的促转移网络。联合治疗后，不仅SPP1+TAMs的浸润水平明显下降，对T细胞形成的空间阻滞也得到缓解，同时还显著抑制了结直肠癌生长及肝转移进程。

这一结果提示，针对结直肠癌肝转移，仅靠单一免疫治疗可能并不足够；如果能够先“拆墙”、再“进攻”，通过联合治疗改善肿瘤微环境，免疫治疗就有望发挥更大作用。

这对于患者来说，意味着未来在结直肠癌肝转移治疗中，医生可能不仅关注“用什么抗肿瘤药”，还会更加关注“如何重塑肿瘤微环境、让免疫系统重新工作起来”。

申占龙说，这项研究虽然仍处于机制解析和临床前探索阶段，但已经为下一步优化联合治疗方案、筛选潜在获益人群提供了重要依据，也为推动更精准的个体化治疗打开了新空间。

业内专家认为，此项研究不仅加深了学界对结直肠癌肝转移免疫微环境“时空演化”规律的认识，也为开发直接靶向SPP1+TAMs的新型干预策略提供了重要理论依据。

特别是对于临床而言，该研究成果的价值在于：帮助医生更深入理解肝转移为什么难治、免疫治疗为什么受限，并为未来探索更有效的联合治疗方案提供支撑，最终让更多患者从精准治疗中获益。

相关论文信息： https://doi.org/10.1136/jitc-2025-014128

主题：肝转移|结直肠癌|结直肠癌肝转移|免疫细胞|现有免疫检查点抑制剂