新框架为阿尔茨海默病精准干预提供“病理时钟”
新框架为阿尔茨海默病精准干预提供“病理时钟”
阿尔茨海默病（AD）是一种复杂的神经退行性疾病。近年来，以淀粉样蛋白（Aβ）、Tau蛋白和神经退行性改变为核心的ATN框架为AD的生物学分期和临床研究提供了重要基础。然而，即使是具有相似生物标志物状态，不同患者的疾病进展速度和治疗反应仍可能存在明显差异。
近日，北京邮电大学人工智能学院教授刘勇、研究员赵坤团队联合首都医科大学宣武医院、中国人民解放军总医院、山东大学齐鲁医院等单位在《科学进展》发表论文，从脑网络拓扑角度提出AD病理演变的“生物连续体”框架。研团队将AD进展比作不断向前的“病理时钟”，从早期脆弱、病理启动到神经退行性改变，不同患者处在不同位置，这为精准干预提供新的生物学坐标。
AI制图
在“无异常”中发现“异常”
“我们发现，具有相似生物标志物特征的患者后续疾病进展和治疗反应并不相同。因此，仅知道某个指标是否异常，可能还不足以回答患者当前正处于疾病演变的哪一个位置。”论文第一作者、北京邮电大学人工智能学院博士研究生王栋说。
目前广泛使用的ATN框架主要根据Aβ、Tau和神经退行性相关生物标志物是否达到异常阈值，对个体进行生物学分类。这种方法能够描述患者在某一时点的病理状态，但对于不同病理过程之间如何相互作用、疾病正在向哪个阶段发展，仍有进一步细化空间。
针对这一问题，研究团队提出“生物连续体”概念。与主要描述生物标志物异常状态的传统分类不同，该框架进一步关注Aβ相关过程是否已经开始驱动Tau异常、Tau相关病理是否正在放大，以及疾病是否已经进入以下游神经损伤为主的阶段。研究团队希望借助可量化的脑影像特征，为这些难以直接观察的病理过程寻找影像学表征。
钟面示意阿尔茨海默病渐进病程。受访者供图
脑网络拓扑有助理解“个体异质”
研究团队使用国内 AD 影像队列（MCADI）、美国ADNI、和A4临床试验 （一项针对Aβ阳性、但认知功能仍基本正常人群开展的抗淀粉样蛋白临床试验） 三个队列的3460名参与者数据，用磁共振成像构建个体脑区影像组学相似性网络，并通过脑梯度分析获得每位参与者的脑网络拓扑表征。
在此基础上，研究者进一步融合Aβ、Tau、脑代谢等核心生物标志物，以及约7000种脑脊液蛋白表达和纵向认知随访信息，从轻度认知障碍人群中识别出4种稳定的脑网络拓扑模式，并在国内独立多中心MCADI队列中观察到相对应的空间模式。进一步结合核心生物标志物和蛋白组信息分析发现，这些模式不仅表现为不同的脑影像特征，还与不同的分子过程和临床进展特征相关。
研究结果提示，这4种模式可能并非简单代表彼此平行的AD亚型，而更接近于病理连续体上的不同生物学位置：从病理级联尚未明显启动的早期脆弱状态，到Aβ与Tau病理开始建立联系的启动阶段，随后进入Tau相关病理进一步扩大的放大阶段，并最终发展到以明显神经退行性改变为特征的较晚阶段。不同位置在认知表现、纵向认知下降和向痴呆转化风险方面也呈现出明显差异。
“脑网络提供了一个观察疾病整体变化的窗口，我们的结果提示，同样的生物标志物异常，在不同个体中可能对应不同的病理背景，将脑网络与分子信息结合，有助于进一步理解AD显著的个体异质性。”论文共同通讯作者赵坤说。
为精准干预提供新依据
研究团队进一步利用A4临床试验数据，探索这一分层框架与药物治疗反应之间的关系，发现药物干预人群中未出现显著的认知下降延缓。
研究团队将1169名A4参与者映射到上述脑网络模式后，发现不同脑网络模式并非仅代表彼此平行的疾病亚型，而可能对应病理连续体上的不同生物学位置：从早期脆弱状态到病理开始发生联系的启动阶段，再到相关异常逐渐放大并最终进入以明显神经退行性改变为特征的较晚阶段。不同位置同时表现出差异化的分子特征、认知表现和纵向疾病进展轨迹。
“可以将这一过程理解为个体处在‘疾病进展时钟’的不同位置。”论文共同通讯作者、北京邮电大学人工智能学院教授刘勇说，“我们发现只有病理在‘启动阶段’进行药物干预是有效的，这为理解阿尔茨海默病异质性及探索精准干预提供了新的研究视角。”
该研究表明，不同生物学位置的治疗相关认知轨迹并不相同。其中，与病理启动阶段相对应的个体接受药物治疗后，认知下降速度相较安慰剂组更缓慢；而在以明显神经退行性改变为特征的较晚阶段，则没有观察到相同的有利趋势。
“这项研究并不是要替代现有ATN框架，而是希望进一步补充它。”刘勇补充说，“ATN告诉我们核心病理是否出现，而生物连续体希望进一步理解这些病理过程如何相互作用和演变。未来还需要在更多队列和临床试验中验证这一框架。如果能更加准确判断个体所处的生物学阶段，将为临床试验人群分层和阶段匹配的精准干预提供新的研究依据。”
相关论文信息：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aef3787