科学网—世界首例眼部线粒体移植
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2026-8-31 05:36
| 系统分类: 海外观察
首例眼部线粒体移植手术
一张线粒体显微镜图像，经人工处理呈现绿色与红色。这些线粒体是从患者自身腿部肌肉中提取出来，用于视网膜移植。
科学家从一名女性的腿部肌肉中提取出线粒体，并将其注射到她眼球的玻璃体中，尝试治疗其重度失明。该手术没有引发炎症或其他副作用，但在恢复眼部对光的反应方面效果有限，也未能恢复该女性的视力。
线粒体是细胞内产生能量的细胞器。 移植健康线粒体，目前被当作一种潜在疗法，用于治疗那些因线粒体受损引发的组织病变。 健康 线粒体可以被受损细胞摄取，在部分情况下，能够提升细胞存活率，部分恢复组织功能。 此前人体临床试验已经将线粒体移植应用于心脏与大脑。如今，科学家报道了首例眼部线粒体移植手术。
该女性在 2月发生脑出血，损伤了视神经与视网膜，几乎完全失明，瞳孔对射入眼中的光线没有任何反应。 线粒体注射之后，她的瞳孔出现了对光的应答，但该效果是暂时性的，大约四周后便消退。 该研究结果于 8月10日发布在一篇预印本论文中，尚未经过同行评审1。
瑞士巴塞尔分子与临床眼科研究所的线粒体生物学家捷穆尔汗 ·阿尤波夫表示，该研究表明，将患者自身的线粒体注射到眼睛内具备“相对的安全性”。但他同时补充，该研究还不能证实线粒体移植具备治疗效果。
这篇预印本的共同作者、纽约西奈山伊坎医学院神经科学家戴维 ·普特里诺称，本次研究的首要目标是验证该疗法的安全性。“我们完全无法证实该疗法有效，我们本身也没有以此为目标，”他说道，但“我们确实观察到眼部出现了显著的生理层面改变。”
喜忧参半的结果
普特里诺及其团队希望探究，直接向眼球注射线粒体，是否能够帮助视网膜神经节细胞恢复功能。视网膜神经节细胞是位于视网膜内层的神经元，负责把视觉信号传递至大脑。
小鼠实验显示，向玻璃体递送线粒体，能够提升视神经损伤后尚存活性的神经元的存活率。
细胞会互相交换线粒体。这对人类健康意味着什么？
今年 5月，研究人员获得美国食品药品监督管理局（FDA）的紧急许可，得以对这名女性实施眼部线粒体移植。
“我们最担心的风险，就是触发免疫反应，即免疫系统攻击注射进体内的这些外源物质。”普特里诺说道。但术后检测显示，两只眼睛均没有出现炎症迹象，也没有发生眼部损伤。
虽然瞳孔对光的应答是短暂的，但 “应答水平依旧高于移植手术之前”，普特里诺表示。“移植后的低视力评估中发现，她的左眼可以感知到物体轮廓与阴影。”
引言
线粒体移植，是将具备活性、可进行呼吸作用的线粒体，输送至自身线粒体已受损的组织内。分离得到的线粒体可在数分钟内被宿主细胞内化，该过程主要依靠肌动蛋白介导的胞吞作用实现（ McCully 等人，2009；Pacak 等人，2015；Cowan 等人，2017；Doulamis 与 McCully，2021）；这与脑卒中后星形胶质细胞向受损神经元进行线粒体生理转移的现象相类似（Hayakawa 等人，2016）。
采用新鲜自体线粒体移植技术开展的人体临床实践，此前均局限于眼部以外的器官。不过，已有研究证实，在缺氧病理条件下，自体线粒体移植具备治疗价值：先天性心脏术后可帮助心室功能恢复（ Emani 等人，2017；Guariento 等人，2021）；大血管缺血性脑卒中患者行机械取栓术中应用该疗法，短期安全性表现良好（Walker 等人，2026）。上述两项研究中，线粒体制剂均在损伤发生时或损伤后不久给药，通过开放手术或动脉内导管直接送达靶器官。本研究将上述已积累的知识与临床经验应用于一名年轻女性患者。该患者因长时间脑灌注不足引发严重脑出血，继发缺血性视神经病变；摔倒减速撞击地面、俯卧体位压迫又进一步造成创伤性视神经病变，最终双眼近乎完全失明。
选择自体线粒体移植，原因在于该疗法可针对缺血组织直接发挥作用，能够将线粒体直接作用于受损神经元，且该患者已无其他有效治疗手段。基于上述指征以及患者视力严重受损的病情，在美国食品药品监督管理局（ FDA）授予单患者紧急试验性新药授权的前提下，对该患者实施此项治疗。
该病例的损伤并非普通的神经元丢失。在缺血 ‑再灌注损伤（IRI）中，导向细胞死亡的各类通路最终都会汇集至线粒体。缺氧会造成三磷酸腺苷耗竭，钠‑钾三磷酸腺苷酶所维持的离子稳态发生崩溃。再灌注阶段，机体产生活性氧，线粒体膜电位消失，通透性转换孔开放，细胞色素c释放，进而启动细胞内源性凋亡通路（Yoshida 等人，2024）。移植的线粒体能够为受损但仍然存活的细胞恢复生物能量代谢能力；但现有证据表明，它无法替代已经死亡的细胞（Brestoff 等人，2025）。
本研究选择玻璃体腔内注射作为最安全、最直接的给药途径。首先，大量临床前动物模型证实，注射到啮齿动物玻璃体中的线粒体，主要被神经节细胞层、内丛状层以及内核层摄取（ Cakir 等人，2026）。在视神经挤压损伤模型中，玻璃体腔递送线粒体可以提高视网膜神经节细胞的存活率，改善电生理应答，还可促进轴突越过损伤部位实现再生（Nascimento‑dos‑Santos 等人，2020）。玻璃体腔注射可将制剂释放在视网膜内表面，而视网膜神经节细胞胞体以及通向视神经乳头的神经纤维层就分布于此。
其他给药途径要么疗效有限，要么存在不可接受的安全风险。眼动脉导管给药，存在颗粒混悬液堵塞视网膜中央动脉或末梢毛细血管的风险；视网膜下给药需要复杂外科手术，且作用靶点为视网膜外层；脉络膜上腔注射有剪切破坏线粒体的风险，同时无法作用于目标组织；而静脉给药，尚无临床前证据证明其可以将线粒体递送至视网膜。
从代谢角度来看，视网膜是一个合理的治疗靶点。视网膜神经节细胞属于中枢神经系统内能量消耗最高的一类细胞，其无髓鞘的视网膜内长节段高度依赖氧化磷酸化供能（ Muench 等人，2021）。即便病因各不相同，线粒体功能障碍往往是各类视神经病变共同的终末通路；并且不同亚型的视网膜神经节细胞，损伤易感性与再生能力也存在差异，并非完全一致（Ou 等人，2016；Tao 等人，2019；Tapia 等人，2022）。
经玻璃体腔递送后，线粒体主要沿着神经纤维束被摄取，并可在 24小时内向视神经近端扩散。在视神经挤压损伤模型中，治疗效果取决于细胞器自身结构是否完整（Cakir 等人，2026；Nascimento‑dos‑Santos 等人，2020）。该给药途径还可以减轻视网膜变性模型的视网膜各层丢失（Wu 等人，2022），恢复遗传性视神经病变的呼吸链功能（Wang 等人，2024）；针对特定细胞类型给药时，还可挽救患者来源的神经元（Ayupov 等人，2026）。在视网膜色素上皮细胞与神经节前体细胞内，外源线粒体能够整合进宿主线粒体网络，在氧化应激条件下恢复三磷酸腺苷的生成（Aharoni‑Simon 等人，2022；Noh 等人，2024）。
本疗法的作用机制为细胞挽救，而非组织再生。移植的线粒体为受损但尚存活力的细胞重建生物能量代谢；现有证据并不支持、本研究也并未提出该疗法可以替换已经死亡的细胞（ Brestoff 等人，2025）。因此该干预手段存在前提条件：给药时，病灶处必须仍留存一批受损但依旧存活的细胞。该条件属于实证问题，应当在治疗前评估，而不是治疗后再推断。本病例有两项治疗前检查结果与此相关：稳态视觉诱发电位（SSVEP）提示传入视觉信号仍可以传导至视觉皮层；光学相干断层扫描（OCT）显示神经纤维层与神经节细胞层变薄，但并未完全消失。
此前尚无人体眼部使用线粒体制剂的案例，也没有该部位的人体给药剂量、安全特征以及给药实践。据我们所知，本文是首次报道将线粒体制剂应用于人类眼部。本治疗基于治疗目的，通过单患者紧急试验性新药申请开展，受试者为一名重度、固定视力丧失患者，暂无公认有效的治疗方案。双眼依次完成相同注射操作，两次手术之间设置预先规定的耐受性评估门槛。单病例可报告的结果包含可行性、安全性，以及手术操作与传入视觉功能客观指标之间的时间关联。
论文讨论部分
据我们所知，这是首次将分离纯化的线粒体应用于人眼。双眼均按照文件规范完成操作；两份线粒体制剂均符合放行标准；两只眼睛均未出现眼内炎症、眼压升高、眼内炎或视网膜脱离。全身炎症与免疫监测指标全程未发生改变。将颗粒状生物混悬液注入封闭的免疫豁免腔室，理论上的主要风险是损伤相关分子模式介导的无菌性炎症。本研究使用新鲜自体来源制剂，并未观察到该类炎症信号，这一发现对所有考虑采用该给药途径的研究者具备直接参考价值。
术后出现了客观的功能改变，其变化模式具备四项特征，由此可以限定可能的解释。治疗前即刻基线状态是稳定的：治疗前 71天内共计45次检测，双眼均未出现正常对光反射；每只眼在自身手术24小时内的最后一次检测结果同样为阴性。但每只眼在注射后2‑4天内即达到阳性判定标准。双眼反应相互独立：同步检测的相关系数从0.66降至0.14；在9次双眼同步采样且至少一只眼出现阳性结果的检测中，有6次仅单眼达标。分项数据显示，达标的检测结果中瞳孔收缩幅度确实增大，并非仅因静息瞳孔直径变小；这一点十分关键，因为该指标本身受静息瞳孔直径影响很大。
治疗前记录包含两段不应合并分析的时间窗口。脑出血后最初 24天内有5次检测达到阳性标准，其中3次出现在发病后前2天。急性脑损伤早期出现这类波动属于已知现象，已有充分文献描述：在ORANGE队列（急性脑损伤自动化瞳孔测量规模最大的前瞻性研究）中，第一周内患者个体内部及不同患者之间的神经瞳孔指数（NPi）均存在波动；具备预后价值的是反复出现的异常结果，而非单次测量读数（Oddo 等人，2023）。ORANGE研究主要针对发病第一周，可解释上述5次阳性结果中的3次；剩余2次出现在发病第23、24天，处于缺血性视神经病变可出现自发改善的时间区间。本研究对比所依据的基线并非上述时段，而是其后连续71天：在此期间损伤状态稳定，双眼全部45次检测均未达到阳性标准。
若改善由共同因素驱动，无论是自发恢复、觉醒水平波动，还是同期治疗带来的全身效应，双眼理应同步变化，但实际并未出现该现象。同期开展的治疗包括红光与近红外光治疗、微特斯拉磁场系统以及美金刚；这些干预均在首次注射前启动，属于双眼同步或全身性持续给药，因此无法解释分眼出现、与注射时间绑定的功能改变。瞳孔反应与一天当中的检测时间无关。治疗前同一次检测内重复扫描的指标波动约 0.2‑0.3单位；而治疗后峰值分别达到4.4与4.1，对比71天基线的最高值仅为1.3和2.5，因此该结果不能用短期测量误差解释。
缺血性视神经病变可出现自发视力改善已有充分报道：缺血性视神经病变减压试验中， 89只未接受干预的患眼有38只出现改善；已发表的最大规模后部缺血性视神经病变病例系列中，部分未治疗病例也可出现改善（缺血性视神经病变减压试验研究组，1995；Hayreh，2004）。但自发改善属于急性期、亚急性期现象：视盘水肿转变为视神经萎缩时，视功能通常在约2个月趋于稳定，超过该时间点再出现功能改变并不典型。本例患者第8周已确诊视神经萎缩，随后71天损伤状态持续稳定。在该时间节点才首次出现功能改善，并不符合该病自然病程，我们也未检索到同等严重程度、同等病程的视神经病变病例出现瞳孔对光反射自发恢复的报道。
损伤约 3个月后仍可出现应答，说明给药时眼内仍存有具备活性的细胞群体；而缺血造成的视网膜神经节细胞死亡并非瞬时发生。 在压力诱导的啮齿动物视网膜缺血模型中，神经节细胞死亡是持续进展的过程，损伤严重程度与持续时间和缺血时长相关，该过程会持续数周，并不会在再灌注时即刻终止（ Selles‑Navarro 等人，1996；Lafuente 等人，2002）。人诱导多能干细胞分化的视网膜神经节细胞经历缺氧‑复氧后，损伤呈梯度变化，而非“全或无”模式（Yoshida 等人，2024）；已有研究直接证实存在一个时间窗口，该阶段濒临死亡的神经节细胞仍有被挽救的可能（You 等人，2024）。本病例的现象与上述机制推测一致：结构与功能发生解离——影像学显示神经纤维层与神经节细胞层持续性变薄，但功能指标出现改变，这符合残留细胞功能被挽救，而非组织结构再生。
瞳孔对光反射恢复，但可测量的视力并未改善，该现象本身并不意外： 瞳孔缺损的严重程度与视野缺损范围相关性更高，而与视敏度相关性较弱（ Thompson 等人，1982）。介导瞳孔对光反射的内在感光视网膜神经节细胞对损伤相对耐受，该细胞亚群与负责成像视觉的神经节细胞属于不同群体（Cui 等人，2015；Tapia 等人，2022）。
治疗应答并不持久。 双眼功能逐步回落至治疗前水平；左眼在前 11天应答持续时间更长，回落也更为彻底。一种解释是依赖细胞底物的巩固失败：单次给药短暂恢复受损细胞的生物能量能力，但细胞缺少持续支持便无法维持该状态。按此理解，给药剂量、给药间隔、重复给药成为关键变量，应答短暂是给药方案造成，而不是疗法本身固有的缺陷。但现有数据无法将该假说与另一种可能性区分开：即功能改变与治疗本身无关。
本例患者的神经瞳孔指数（ NPi）特征，对该指标的临床使用具备参考意义。 由于该算法属于商业专有，无法查看各输出参数的权重，只能依靠实际观测推导。基于 27462次检测数据已经证实，该指数并非独立于分项参数（Shoyombo 等人，2018）；本病例进一步揭示，在同一患者体内，该依赖关系的幅度，以及其对临床判读带来的影响。在满足反射客观判定标准的检测中，该依赖会造成读数偏移：静息瞳孔直径较小时，同等甚至更强的瞳孔收缩会落在正常范围；而静息瞳孔直径大时，则判为反射迟钝。临床医师同时查看的两项指标——NPi指数与平均收缩速度，在36次检测中有14次结果相互矛盾。这并不代表瞳孔散大状态下该指标噪声更大，而是存在偏倚：静息瞳孔直径大时低估反射强度，直径小时高估反射强度，该偏移方向可单纯由瞳孔直径预判。当静息瞳孔大小存在波动（本例即是如此），应当同时报告指数及其分项参数，本研究全程均采用该方式。
采样时机由临床需求决定，并非固定时间点。 71天稳定基线包含右眼7个采样日、左眼6个采样日，共计45次读数；住院康复期间有52天无检测记录。因此仅能证实：所有检测时间点均未记录到正常对光反射，而非实现不间断连续监测。同理，基于数据的变点分析，除采样时间本身限定的信息外，无法为应答起始时间提供更多有效信息，相关结果仅列于补充表3，不作为本文论证依据。双眼给药间隔24小时，病程并非完全独立；且达到阳性标准的先后顺序与给药顺序相反。后期时间窗口的样本量较小。
由于未使用色光瞳孔测量，设备仅采用白光刺激，无法将瞳孔改变归因于某一特定视网膜神经节细胞亚型（ Rukmini 等人，2019）；上文提出的亚型特异性解释只是与观测结果相符的假说，并非已证实的结论。8项分项参数仅从第二次手术当日开始留存，因此指标分解仅可描述治疗阶段的测量特征，不能回溯用于基线分析。
患者无法在扫描仪内保持稳定体位，因此无法获取配套正常对照的系列光学相干断层扫描（ OCT）。稳态视觉诱发电位（SSVEP）仅留存设备自动缩放输出的照片，无数值导出，无法对比振幅；检测间隔时间跨度大，且缺少治疗前单眼检测记录。受表达性失语以及仅存光感的视力状态限制，全程神经眼科评估存在局限。
有两项制剂制备方面的因素会影响结果解读。线粒体计数采用血细胞计数板，而非颗粒计数法，针对同一份样本，该方法得到的计数结果可能偏低（ Preble 等人，2014）。制剂放行共四项检测：肉眼观察有无聚集物与颗粒；身份鉴定与计数；动态显色鲎试剂内毒素检测，限值≤0.5 EU/mL；革兰染色。两份制剂全部满足四项标准。但革兰染色是手术窗口期唯一可完成的快速微生物学检测，检出限约为每毫升10⁴‑10⁵菌落形成单位；两部药典71章规定的无菌检测两份制剂均为阴性，但该结果在给药完成之后才获得。
患者开始能够伸手抓取特定物体，这是本报告可信度最低的一项观察：该观察未设盲、无法量化，同时混杂同期神经系统本身的恢复效应。受限于患者仅存光感、合并表达性失语，没有合适仪器可以对该现象开展正式检测。最后，本次治疗实施于患者康复后期。线粒体移植依赖具备功能的活细胞作为作用底物，损伤程度重、治疗前等待时间长，很可能限制了视力恢复的潜力。
玻璃体腔内注射新鲜自体线粒体具备可行性；操作符合规范；未出现眼部及全身毒性。治疗后客观功能改变的发生时间、单眼特异性，与一项针对稳定 3个月的损伤的治疗效应方向一致；我们未找到其他假说可以完整解释全部观测模式。但应答是一过性的，可测量的视敏度没有改善；瞳孔反射、皮层诱发电位都属于替代终点，并不能等同于实际视觉。单例无对照病例无法确立因果关系。本研究提出了对照评价需要回答的关键问题：给药剂量、给药间隔、重复给药策略，以及如何筛选仍保留有效细胞底物的患者。
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