他们从细胞死亡寻找治病希望
3位华人科学家与1位美国科学家分享顶科奖“生命科学或医学奖”
他们从细胞死亡寻找治病希望
袁钧瑛（中）和中国科学院生物与化学交叉研究中心的学生在一起。（受访者供图）
■本报记者 许琦敏
2026年世界顶尖科学家奖（顶科奖）“生命科学或医学奖”昨天在沪揭晓，华人科学家袁钧瑛、王晓东、邵峰与美国科学家维什瓦·迪克西特因“阐明不同类型程序性细胞死亡的分子通路，揭示该通路对各类生理功能及疾病发病机制的调控作用”共同获奖。
4位获奖者中，满头银发、步履带风的女科学家袁钧瑛尤为闪亮。这不仅因为她是细胞凋亡领域的开拓者，更因为这位“上海女孩”1982年从上海赴美留学，2020年又全职回到上海实现自己的科研理念。而今她在上海获得这份由上海发起的国际科学大奖，意义非同寻常。
“其实，我对获奖并不那么在意。”当记者向袁钧瑛表示祝贺时，她正为自己在该领域的最新发现撰写论文，“这是我回到上海才获得的新发现，真正让我兴奋的发现！”她希望，能尽快将这些发现用于疾病治疗，造福更多患者。
未知死，焉知生
上世纪80年代初，袁钧瑛刚开始在美国哈佛大学攻读博士时发现，细胞死亡是一个有趣但很少有人研究的问题。当时，她问遍哈佛所有相关实验室，竟无人研究。
在一次学术报告中她得知，麻省理工学院（MIT）教授霍维茨发现线虫的发育过程中有131个细胞会固定死亡。于是，袁钧瑛向哈佛申请去MIT做博士论文。正是那篇博士论文，让她在线虫发育过程中发现了细胞程序性死亡，第一次证明细胞也会“自杀”，并同时发现线虫中调控凋亡的关键基因。这些发现为她的导师霍维茨获得2002年诺贝尔生理学或医学奖作出了重要贡献。
1990年，博士毕业后的袁钧瑛很快在哈佛的麻省总医院建立了自己的实验室。在那里，她发现线虫中调控凋亡的一个基因CED-3编码一种蛋白酶，与人体内同源的半胱天冬酶极为相似，并证明半胱天冬酶的活化会导致哺乳动物细胞“自杀”。1993年，这篇发表于《细胞》的论文第一次揭示了哺乳动物细胞凋亡的分子机制。
几年后，华人科学家王晓东在科研生涯起步不久，开发出一套精巧的生化体系，用以解析细胞凋亡事件的起始阶段。他发现，受到紫外线或抗癌药物刺激的细胞，会释放线粒体外膜蛋白细胞色素c，而已知的凋亡调控蛋白BCL-2能阻止其逸出；释放出的细胞色素c会介导“凋亡小体”组装，激活半胱天冬酶，驱使细胞走向死亡。
此后，袁钧瑛进一步发现哺乳动物细胞还可主动调控细胞坏死，并将这一过程命名为“细胞程序性坏死”，打破了教科书上“细胞坏死是被动性死亡”的陈旧观念。同时，她发现了调控细胞程序性坏死的关键上游基因RIPK1，它的活化会引发细胞坏死性裂解并诱发炎症，与脑卒中、多发性硬化症、渐冻症和阿尔茨海默病等密切相关。王晓东的进一步研究又揭示了调控细胞程序性坏死的下游关键基因RIPK3和MLKL。
另两位获奖者邵峰与维什瓦·迪克西特则阐明了与病原体感染相关的细胞焦亡：2015年，两人以背靠背论文证明，半胱天冬酶切割焦亡素前体，后者嵌入细胞膜形成孔道并释放细胞因子，构成宿主抗感染的保护机制。控制焦亡的关键基因caspase-11则由袁钧瑛在上世纪90年代末发现。
就这样，4位科学家相继前行、通力协作，将程序性细胞死亡从形态学描述推进到明确的分子机制，为脓毒症、自身炎症性疾病、神经退行性疾病和肿瘤提供了全新治疗策略。
回到上海，实现科研理想
4位获奖者中，袁钧瑛与上海的缘分最深。她出生于上海一个医学世家。1977年，她全凭自学成为当年上海高考理科状元，进入复旦大学生物化学专业学习。1982年，她通过中美联合培养生物化学类研究生计划赴美攻读博士。
初到哈佛，比起生活的不适应，美国的博士课程带来的挑战更严峻。此后，在克服听课、读文献等困难后，她的科研思维变得格外活跃。
1989年，袁钧瑛博士毕业后直接成立独立实验室，1996年晋升为哈佛医学院副教授，2000年成为哈佛医学院首位亚裔女性终身教授。2017年，她当选美国科学院院士——当年新晋院士中，她是唯一出生于中国大陆的科学家。
然而，故乡始终是袁钧瑛心中最深的牵挂。2012年，她回到上海，开始组建中国科学院生物与化学交叉研究中心，并于2020年全职回国，担起交叉中心创始主任的重任。“对我来说，最重要的是要把事情做出来。”袁钧瑛所说的“做出来”，是要让实验室里的科学发现真正变成治疗疾病的有效手段。
回国后，袁钧瑛让这个“从实验室到临床”的理念在交叉中心生根发芽。这里像一个“科研特区”：打破传统学科壁垒，不同专长的生物学家与化学家并肩作战；给予年轻人5到10年长周期稳定支持，不以“快成果”论英雄，鼓励他们瞄准难题“坐冷板凳”；团队不靠硬制度管理，倡导以目标驱动、交叉合作、主动协同的创新文化——目的只有一个：通过基础研究解析疾病机理，并将其应用到临床，为迄今医生还束手无策的神经退行性疾病提供新的有效治疗方法。
最令袁钧瑛自豪的发现，正是在上海做出的：细胞因子RIPK1不仅介导程序性坏死，在细胞尚未死亡时还能介导神经炎症，与阿尔茨海默病、糖尿病等密切相关。“这为RIPK1抑制剂的开发开辟了全新路径，非常令人兴奋。”她说，围绕这个原创靶点，团队已成功开发新一代抑制剂，准备启动临床试验。
经过十几年悉心培育，从基础研究通向临床新药的成果正在交叉中心涌现：基于对帕金森病致病蛋白的研究，研究员刘聪与谭立合作研发的“氟-18标记FD4”核药已进入临床一期；陈椰林团队发现艾司氯胺酮抗抑郁靶点后，迅速推进无致幻副作用的快速抗抑郁新药研发，临床一期试验进展顺利……几年间，中心已孵化出思努赛生物、申生元医药等5家估值过亿的原创新药企业，“基础研究—技术突破—临床转化”的良性循环转动起来。
袁钧瑛说：“比起获得顶科奖，这些收获更让我高兴，我的科研理想正在上海变成现实。”