科学网—小鼠实验的历史功过（1）：进化与观赏鼠起源
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2026-4-17 11:59
| 个人分类: 医学史话 | 系统分类: 科普集锦
自文明伊始，家鼠（Mus musculus）便与人类密不可分——凡有储存粮食之处，必有老鼠出没。20世纪生物学的诸多进展都深深得益于老鼠，它已成为大多数研究领域中首选的模式动物。实验小鼠们为我们的科学发展和医学进步以及人类健康做出了不可磨灭的贡献，在《FDA现代化法案3.0》（FDAMA 3.0）法案逐步落地的今天，谨以此文，看看小鼠的前生今世，并对他们报以尊重和感恩。
1 、小鼠 的进化起源
2 、家鼠的历史与文化
3 、小鼠的驯化培育与宠物鼠的起源
4 、从宠物向实验动物的过渡
FDA 的《减少动物测试路线图》于2025年4月发布。其目标是在5年内使动物研究成为临床前安全性测试的例外情况。如前文所述 （ https://blog.sciencenet.cn/blog-526326-1528106.html ）： 动物实验它不会一夜之间消失，一个由AI+类器官+数字孪生和少量必不可少的动物实验组成的遵循渐进式的“分阶段方法”（staged approach）新模式正在成型、成熟之中……
有观点认为，大多数在动物模型中有效的干预措施无法在人类临床试验中复制结果，并且很少被纳入临床实践，而且动物研究的数据不能作为预测人类结果的可靠依据。然而，这些观点忽视了化合物在临床前试验中极高的失败率。此外，在晚期临床试验中，约90%的化合物因各种原因失败，包括疗效不足（57%）、缺乏完成试验的资金（22%）、安全性问题（17%），以及研究设计缺陷、统计终点选择不当或试验效力不足。鉴于药物研发失败的原因多种多样，将所有责任归咎于动物显然也不是十分客观的。与其基于临床试验中的药物失败率来争论小鼠模型的实用性，到不如看看有哪些是小鼠发现的转化应用方面取得的成功案例。
1 、小鼠 的进化起源
小鼠（ Mus musculus ）和人类（ Homo sapiens ）谱系的精确起源（小鼠与人类分离的具体时间线）一直没有直接给出。古生物学长期以来的证据表明，约6500万年前，哺乳动物经历了大规模辐射演化，填补了恐龙灭绝后留下的生态空间，并由此产生了大多数真兽类目 （Eutheria）--- 胎盘类。小鼠和人类都属于哺乳动物纲，但分属不同的目，人类属于灵长目（Primates），而小鼠属于啮齿目（Rodentia），二者并非“近亲”却共享哺乳动物演化主干---其共同祖先属于 真兽亚纲（ 该谱系孕育了所有现代胎盘哺乳动物 ）（图1）。 二者 同步从共同祖先中独立分化，标志着二者演化路径正式分离。然而，分子系统发育分析则显示许多哺乳动物类群的分化时间更早，其中一些研究认为小鼠与其他哺乳动物的分化时间非常早（1亿至1.3亿年前）。但分子钟（通过基因突变速率反推）研究表明，真兽类哺乳动物的辐射演化发生在晚白垩纪（6500万至1亿年前）------白垩纪晚期恐龙尚存------时已开始辐射演化，但啮齿类和灵长类实际上代表了相对较晚分化的谱系。
多项基因组比对研究（如MHC I类基因、转录组保守性）支持 约7000–7500万年前 这一区间为最可信的分化窗口。此后，两者沿着不同的进化路径发展，形成了各自独特的特征和适应性：小鼠快速适应陆生生态位，发展出短世代周期（21天妊娠）、高繁殖力，小鼠（Mus属）和大鼠（Rattus属）分化时间约为3300万年前，现代老鼠（包括小鼠和大鼠的近缘种）约出现在250万年前。而人类则经灵长类→猿类→人科→智人的漫长路径。尽管二者绝对时间差异巨大，但仍保留了85%同源基因和高度保守的发育调控机制，如 相对时序（如神经管闭合占总妊娠期比例）和核心信号通路（WNT、SHH、FGF）完全保守 ，使其成为无可替代的 人类发育与疾病研究模型，换句话说，小鼠 作为实验模型生物，在理解人类生物学和疾病机制方面发挥着重要作用，这得益于两者在进化上的一定保守性。当前所有主流小鼠模型（如C57BL/6、BALB/c）均建立在此演化共识之上。
图1老鼠历史上那些促成这一里程碑式成就的关键事件
2 、家鼠的历史与文化
家鼠的起源可以追溯到人类文明的开端，当时小鼠开始与人类定居点共生。小鼠在人类定居场所滋生的历史可追溯到约1.5万年前，这一时期对应着早期狩猎采集者向定居生活的转变。随着人类从游猎采集转向农耕定居，稳定的住所和食物残渣为小鼠提供了理想的生存环境，促使野鼠或田鼠逐渐适应并与人类共同生活（家鼠由野鼠进化而来）。家鼠通过适应人类环境，在与人类的互动中占据生态优势，形成了独特的共生关系。这一过程不仅反映了生物对环境的适应能力，也揭示了人类活动对动物演化的影响。
家鼠是典型的“人类伴生种”，其起源和扩散与人类文明进程紧密相关。出土文物和文献记载表明，早在西周时期（前1046年―前771年），我们的祖先便以非凡的智慧，将一年巧妙地划分为十二个时段，并以十二种灵动的动物作为这些时段的象征。其生肖体系早于巴比伦十二宫（前1894年―前538年）的传入，更可能是本土文化吸收外来元素后的创新。甲骨文形象描绘了鼠的形态，最初是“穴虫之总名”，后专指老鼠，经历金文、篆文、隶书、楷书等演变。春秋时期的楚文鼠字就已经有了现代“鼠”汉字的雏形。“鼠”字形演变不仅反映了汉字从具象到抽象的发展，也承载了丰富的文化内涵，如因其常常与人类分享粮食的行为，经常遭受人类打击，故鼠字头顶者一个“臼”，意为“屡遭打击，总是击而不破，打而不尽”。然而，在印度Deshnok村的 卡尔尼马塔神庙 （Karni Mata Temple）内生活着 2 万余只老鼠，据说从 14世纪始，如1927年印度爆发的鼠疫，唯独卡尔尼马塔神庙所在的村庄平安无事，是全球唯一以老鼠为供奉对象的印度教神庙，其独特的文化现象与宗教信仰令人惊叹。
在西语系中，梵语表示“鼠”的词为 mū ṣ a （ मूषा ），属于印欧语系的原始词根*mūs-，这一词根与“蠕动”“爬行”的动作相关，意为“偷窃”，反映了对鼠类动物形态特征的直观描述。希腊语中对应词汇为 mys （μ ῦς ），直接源自梵语mū ṣ a 的音变，保留了“鼠”的核心含义。希腊语的“mys”是拉丁语“Mus”的直接来源（图1）。 林奈（Carl Linnaeus） 在1758年出版的《自然系统》第十版中，首次将家鼠命名为 Mus musculus ，其中“Mus”为属名，“musculus”为种加词，意为“小老鼠”。这一命名沿用至今，成为家鼠的国际通用学名。汉语中约80%含“鼠”的成语为贬义，但这一比例掩盖了鼠在深层文化中的复杂角色。因其“ 嗅觉灵敏、繁殖力强、通灵预吉 ”，被古人视为“ 能知天意、善积余粮 ”的生命符号，故将其列为十二生肖中首位。东汉王充在其《论衡》中也有关于十二生肖的完整记载，强调了生肖文化与中国古代动物崇拜之间的密切联系。其与生肖文化的关联，记载了其作为宠物的历史以及对其习性的了解。
3 、小鼠的驯化培育与宠物鼠的起源
小鼠作为宠物的起源可以追溯到中国古代，尽管具体宠物鼠品种的起源未明确说明，但结合家鼠的驯化历史和人类对动物的驯养传统，宠物鼠可能是从野生鼠（如褐家鼠、黑家鼠）中经过长期人工选择，筛选出温顺、外形讨喜的个体逐步培育而来。经过长期的驯化和繁殖，逐渐传播到世界各地，并成为受欢迎的宠物之一。
小鼠在中国作为宠物饲养的时间是公元前1100年。在这一时期，中国已经有使用花老鼠（spotted mice）一词的记载，所谓花老鼠就是 斑点小鼠，因其 如黑白或棕白斑纹的特殊外观被贵族作为宠物饲养。公元前80年的汉王朝对转圈小鼠（ 华尔兹小鼠， 表现为连续转圈或翻跟头行为）已有描述。这些小鼠因毛色多样、行为独特被作为宠物饲养。图1展示的是公元877年的一幅中国生肖图局部，其中描绘了早期的老鼠形象。明代画作《三鼠图卷》中描绘的白毛红眼的“白化大鼠”，表明在1425年至1435年期间，中国已有驯养大鼠的证据。
1787 年出版的日本江户时代宠物鼠育种书《珍玩鼠育草》记载了1654年由中国高僧隐元禅师携带黑眼白鼠传入日本，日本随后发展出多个宠物鼠品系。现代的遗传学研究揭示了野生褐家鼠源自中国向外主要通过海洋贸易扩散，最终到达欧洲的事实，时间大约在17世纪末至18世纪。欧洲引进的小鼠品种包括中国的花老鼠、华尔兹小鼠及日本的宠物鼠，这些品种与当地小鼠杂交，从而通过家鼠（M.m. domesticus）、小家鼠（M.m.musculus）和其他亚种的杂交，创造了现代实验小鼠的始祖，也为现代实验小鼠的遗传多样性奠定了基础。
19 世纪中后期的维多利亚时代是大英帝国辉煌鼎盛的时代，英国中产阶级兴起，宠物饲养成为风尚。此时英国育种者通过选择性繁殖，培育出黑眼白鼠、银狐鼠、虎斑鼠等观赏品种，成为贵族与中产家庭的热门宠物。推动了宠物鼠的商业化交易。1895年，英国成立了 国家小鼠俱乐部 （National Mouse Club），这是全球首个宠物鼠专业组织，后于1920年更名为 英国小鼠协会 （British Mouse Association）。该俱乐部的成立标志着宠物鼠从民间爱好走向专业化、标准化，为现代宠物鼠展览与育种体系奠定了基础。
4 、从宠物向实验动物的过渡
阿比·拉斯罗普（Abbie Lathrop，1868-1918）是美国马萨诸塞州的退休小学教师，1900年搬到了格兰比（Granby, Massachusetts）的一处农场。她最初尝试经营家禽生意，但以失败告终。随后，她在格兰比饲养小鼠并将其饲养观赏鼠的爱好发展成了一项事业（图1），几年后，她的业务发展成为一个拥有超过一万只小鼠的经营活动，这些小鼠曾被作为宠物出售，同时也为该地区的实验室提供科学研究的动物。随后，她开始进行近亲繁殖，避免将她的老鼠与野生老鼠混合。哈佛大学生物学家威廉·恩斯特·卡斯特（William Ernest Castle）也被这些“时髦”的啮齿动物吸引，他想到了孟德尔的遗传理论。
1902 年，Castle开始从Lathrop那里购买这些近亲繁殖的小鼠，在附近的哈佛大学实验室进行实验，利用小鼠毛色的遗传特性来验证孟德尔的遗传定律，开启了哺乳动物遗传学研究的新纪元，也奠定了Castle在哺乳动物遗传学界的元老地位（图1）。随着与小鼠毛色有关的基因逐渐被研究透了，学界开始失去兴趣。然而。真正促使小鼠成为实验室新宠的是近交系小鼠的诞生------Castle的学生查尔斯·利特（Clarence Cook Little）出场了……
现在我们在使用的很多小鼠品系，都可以追溯到美国马萨诸塞州的格兰比的一个农场。农场主Abbie Lathrop——人们称她为“格兰比的小鼠女人” （Mouse Woman of Granby），她在她的农场中饲养并出售来自世界各地的不同品种的小鼠，其饲养的基因混合小鼠种群成为后续近交系培育的核心来源。
26-4-13 日于济南
主要参考文献
Nature.2002 Dec 5;420(6915):520-62.
Cell Mol Life Sci.2018 Jan;75(1):149-160.
Journal of Human Evolution 1980, 9 （7 ） ：551-555
Proc Natl Acad Sci U S A.2001 Feb 20;98(5):2497–2502.
Mayo Clin Proc. 2010 Nov;85(11):e83.
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