生物分子序列专利权利要求能否得到说明书支持的分析——评析诺维信公司酶组合物专利权无效宣告行政案
王坤 崔依宁
【案号】
（2025）京73行初1549号
（2025）最高法知行终773号
【裁判要旨】
生物分子是结构复杂的有机化合物，主要包括蛋白质、核酸、多糖、脂类等。在生物化学领域的专利保护中，涉及生物序列的权利要求撰写一直是实务中的难点。
本领域公知序列变体通过取代、缺失或添加生物序列中关键位点上的核苷酸和氨基酸残基获得，因替换位置及数量的不同，可能不同程度地对产品的空间结构、理化性质、生物学活性等产生影响。判断涉及序列变体的权利要求能否得到说明书支持，通常需综合考虑以下两个方面：一是现有技术整体上对这类蛋白质、酶或基因的研究程度，通常现有技术对相关蛋白质结构与效果之间关系披露得越详细，则意味着技术效果的可预期性越高；二是能否基于说明书公开的技术内容形成相对稳定和合理的预期，例如是否具有相当程度的规律性，若本领域技术人员能够基于现有技术及说明书内容，总结出变体位点、数量与效果之间的规律性特点，则权利要求的保护范围可以依据上述内容进行合理概括，反之，则因效果难以预测而难以得到说明书的支持。
【案情简介】
诺维信公司是“包含淀粉酶变体和蛋白酶变体的洗涤剂组合物”（专利号：ZL201680059702.4）发明专利权人。本专利涉及一种洗涤剂组合物，包含至少一种α-淀粉酶变体和至少一种具有蛋白酶活性的蛋白酶。权利要求1对淀粉酶变体进行了详细限定：包含在对应于 SEQ ID NO:1的40个特定位置处的一个或多个修饰，与 SEQ ID NO:1具有至少75%但小于100%的序列一致性，与 SEQ ID NO:14共享至少85%但小于100%的序列一致性，且具有α-淀粉酶活性；对蛋白酶限定为与 SEQ ID NO:3的序列具有至少95%序列一致性的蛋白酶。
2023年10月31日，张某向国务院专利行政部门提出无效宣告请求。国务院专利行政部门于2024年8月28日作出第567220号无效宣告请求审查决定，宣告本专利权利要求1-10等部分无效。诺维信公司不服，向北京知识产权法院提起诉讼。
该案争议焦点问题是：本专利权利要求1是否得到说明书的支持。各方当事人均认可权利要求1限定了较大范围的α-淀粉酶和蛋白酶变体范围。诺维信公司主张，本领域技术人员基于现有技术以及本专利说明书的记载，可以得到二者协同作用的规律，权利要求1的保护范围系合理概括。
经审理，一审法院作出（2025）京73行初1549号行政判决，驳回诺维信公司的诉讼请求。诺维信公司上诉至最高人民法院，最高人民法院于2025年12月15日作出（2025）最高法知行终773号终审判决，驳回上诉，维持原判。
【法官评析】
分子生物学领域与机械、电子等领域相比，生物序列的结构与功能之间的关联性、可预见性都较差。该案所涉及的两种酶均属于蛋白质。蛋白质的一级结构是其空间结构的基础，而空间结构又是其功能的基础。氨基酸序列的微小变化可能会导致空间结构的巨变，进而导致功能发生改变甚至缺失。
在生物技术领域，涉及序列的权利要求具有多种方式进行限定，较常见的有直接限定具体序列、通过同源性/同一性百分比限定、通过取代、缺失或添加特定位置氨基酸限定等。采用同源性限定结合功能性限定的方式最为常见，但也最容易引发支持性问题。同源性百分比限定的变体数量可能极其庞大，而说明书通常只能验证有限的具体序列。
（2025）京73行初1549号判决明确指出，本领域技术人员知道，蛋白质氨基酸序列中的一些甚至一个起关键作用的氨基酸改变，就会导致蛋白质空间结构与生物学活性或功能的巨大变化。例如，镰刀贫血症就是因为血红蛋白其中一个氨基酸发生改变所导致的。（2025）最高法知行终773号判决中确立了“技术效果可预期性+说明书规律性教导”双重判断标准。
法院分析了说明书公开的技术内容：本专利说明书实施例仅涉及8种α-淀粉酶变体与2种蛋白酶变体，共验证13种组合方式。淀粉酶变体虽修饰位点数量与位置各异，但相同位点仅采用一种修饰方式，未能揭示变体与协同效果之间的关联规律，未指明影响功能的关键位点。基于这一分析，法院认为说明书未能提供足够的规律性教导，未使得本领域技术人员能够合理预测权利要求1所涵盖的所有变体组合均能产生协同效果。
诺维信公司提出了多项主张，法院亦逐一进行了回应。主张一：本专利说明书公开了α-淀粉酶变体和蛋白酶的协同作用的大量实施例，均具有协同作用，权利要求1可以得到说明书支持。法院回应：实施例数量有限（13组组合），且未能揭示规律。权利要求1涵盖的变体组合数量远远超过实施例验证的范围。主张二：反证5和反证6进一步验证了本专利权利要求范围内的α-淀粉酶变体和蛋白酶的组合物的协同效应。法院回应：反证5和反证6的公开日在本专利优先权日之后，不属于现有技术。即使考虑这些数据，其中记载的也仅是蛋白酶变体和淀粉酶变体本身的效果，无法得到何种蛋白酶变体与淀粉酶变体的组合能够取得协同效果的规律。主张三：对于本专利权利要求中所要求保护的技术方案，无效请求人没有提供任何证据证明存在合理理由怀疑其中的所包含的一种或多种选择方式不能解决本发明所要解决的技术问题。法院回应：在涉及序列变体的权利要求中，当说明书未能提供足够规律性教导时，权利要求所涵盖的未经验证的变体组合本身就构成“合理怀疑”的理由。
不同生物大分子的技术效果可预期性存在差异，该案涉及的“两个酶变体组合的协同效果”属于低可预期性范畴，因此对说明书支持性的要求更高。分子生物领域的专利申请往往面临一个困境：验证所有可能的变体组合在实验上不可行，但验证过少的组合又难以支持宽泛的权利要求。该案中，8种淀粉酶变体与2种蛋白酶变体的13组组合，相对于权利要求1涵盖的潜在变体组合数量而言，明显不足。法院在判断时不仅关注实施例的绝对数量，更关注这些实施例是否能够揭示规律。如果实施例只是随机验证了一些具体序列，而未能在变体位点、修饰类型与效果之间建立可预测的关联，则难以支持宽泛的权利要求。
分子生物学是一个快速发展的领域，对特定蛋白质家族的认知水平随时间不断深入。法院在判断时需要站在申请日的时点，评估当时本领域技术人员的认知水平。该案中，尽管诺维信公司提交了证据《蛋白质工程原理与技术》《生物化学》试图证明相关技术为公知常识，但法院认为这些证据仅是一般性地教导了蛋白酶变体对其稳定性、活性的影响，与本专利旨在解决的α-淀粉酶变体和蛋白酶变体二者协同效果无必然联系。这表明，一般性的原理性知识难以支持具体组合效果的可预期性。
（作者单位：北京知识产权法院）
（编辑：刘珊 实习编辑：蔡友良）