认识“长毛鼠”：为什么科学家这是“复活”猛犸象重大突破？
认识“长毛鼠”：为什么科学家这是“复活”猛犸象重大突破？
美国复活灭绝物种的公司“Colossal Biosciences”将猛犸象和小鼠的变异混合在同一个品系中，创造出一种毛茸茸的啮齿动物。经过基因编辑的“长毛鼠 ”体内含有以长毛猛犸象为模型的多种突变，以及已知会改变小鼠毛发生长的基因突变。3月4日，相关研究成果公布于BioRxiv。
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长毛鼠被设计为携带猛犸象关键特征的基因变化（图源：Colossal Biosciences）
总部位于得克萨斯州达拉斯市的Colossal公司，最新估值超100亿美元。该公司表示，长毛鼠代表着公司向其目标迈出了重要的一步，即通过基因改造，使亚洲象——猛犸象现存的近亲具备关键的猛犸象特征。Colossal的联合创始人兼首席执行官Ben Lamm表示，“‘长毛鼠’是我们任务的一个转折点。”
然而，一些猛犸象遗传学和基因组编辑方面的专家质疑这些小鼠是否代表了这一重大进展，更不用说是在让猛犸象重回地球的里程碑了，猛犸象最后一次在地球上出现是在大约4000年前。
“这离制造猛犸象或‘猛犸象小鼠’还差得很远。”德国莱比锡马克斯·普朗克进化人类学研究所的基因组工程 Stephan Riesenberg说，“这仅仅是一种具有特殊基因的小鼠。”
作为培育猛犸象工作的一部分，Colossal及其合作者正在努力寻找导致猛犸象关键特征的基因变异，如蓬松的毛发、耐寒性和额外的脂肪储存。为此，他们比较了从数十头猛犸象遗骸和其他现存和已灭绝的猛犸象近亲中提取的基因组，以寻找猛犸象谱系上进化出的改变蛋白质的变异。寻找在猛犸象谱系中进化出的能够改变蛋白质的变异。
为了测试这些比较的准确性，Colossal首席科学家Beth Shapiro领导的团队使用基因编辑技术培育出了一些小鼠，这些小鼠的基因突变与猛犸象的基因突变相似，但大多数情况下并不完全相同。Shapiro 表示，该团队还测试了几种已知会影响小鼠毛发但未在猛犸象中发现的基因突变。
研究人员使用不同的基因编辑工具培育出了具有多达8个遗传改变、分布在7个不同基因上的小鼠。这些小鼠往往长着蓬松的长毛，由于一种已知会影响小鼠、人类和猛犸象毛发颜色的基因突变，这些小鼠的毛发呈灰褐色，而不是通常的深灰色。“可爱是我们意想不到的结果之一，”Lamm说，具有与猛犸象相关的脂肪代谢基因改变的小鼠并不比具有未编辑基因的小鼠更重。
这些小鼠才只有几个月大，研究人员还没有太多时间研究基因突变会如何影响它们的长期健康，包括它们的生育能力和患癌倾向。研究人员计划测试这些小鼠是否比其他小鼠更耐寒，并研究它们的毛发发育情况。
Lamm 表示，公司没有计划繁殖或商业销售这些小鼠。不过，花大约 3500 美元，从缅因州巴港的杰克逊实验室购买一种被称为“wooly”的毛茸茸小鼠品系，该实验室在二十多年前首次培育了这种小鼠。研究人员后来发现，该品系携带了名为Fam83g的基因突变——这是Colossal的长毛鼠体内失活的基因之一。
伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校的种群遗传学家Alfred Roca表示，证明猛犸象基因组中的变化会影响小鼠的生物学特性是一个有用的原理证明，他认为这些实验是向具有猛犸象特征的大象工程学迈出的一步。“这是一个非常好的可视化方法，可以让你看到猛犸象的最终目标”
纽约州立大学布法罗分校的进化遗传学家Vincent Lynch表示，我们不可能将小鼠特异性突变的影响与猛犸象基因组学所揭示的三种变化区分开来，其中一个改变是在名为Fabp2的基因中，参与脂肪代谢，另外两个在Krt27和Tgfa基因中，与毛发结构有关。“我希望它能证明通过基因组比较确定的猛犸象特异性改变确实具有实际的表型影响，但它并没有。”他说。
Shapiro为在Colossal的长毛鼠中包含小鼠特异性突变的进行辩护，部分原因是小鼠和猛犸象之间存在遗传鸿沟。“我们必须选择与健康动物相容的改造。”Shapiro说，“我们并不是把猛犸象基因硬塞进小鼠体内，因为它们之间有2亿年的进化距离。”
目前还不清楚需要进行多少基因改造才能使大象具有猛犸象的特征。Lamm表示，Colossal的目标并不是创造猛犸象的复制品，而是一种能够填补猛犸象所占据的生态位的生物。“这实际上是为今天重建已灭绝的物种，并寻找失去的生物多样性和驱动这些表型的基因。”
Riesenberg表示，Colossal团队对生物体基因组进行8处改变，这在基因工程领域已经相当普遍。
Riesenberg 和他的同事正在开发一种方法，在人类干细胞中引入几十甚至上百种尼安德特人特异性变化，以确定使人类独一无二的生物学特性。他强调：“人们不能也不应该重现尼安德特人。”但补充称，如此大规模地改变动物基因组是基因组编辑的一大前沿领域。即使有能力做出如此多的改变，“也无法让你制造一头真正的猛犸象”。
相关论文信息：https://doi.org/10.1101/2025.03.03.641227